中低收入国家急性发热性疾病病原谱与未分化发热负担的Meta分析

《International Journal of Infectious Diseases》：Regional Burden of Undifferentiated Fever and Leading Infectious Etiologies of Acute Febrile Illness in Low- and Middle-Income Countries: A Meta-Analysis

本刊推荐：为解决中低收入国家(LMICs)急性发热性疾病(AFI)病因诊断不足问题，研究人员对未分化发热及十大常见病原体进行Meta分析，结果显示疟疾(20.2%)、登革病毒(DENV,15.0%)和不明原因发热(36.9%)为主要负担，强调了改善诊断策略和监测体系的紧迫性。

　　

在全球公共卫生领域，急性发热性疾病（AFI）始终是一个复杂且紧迫的挑战，尤其是在医疗资源相对匮乏的中低收入国家（LMICs）。患者突发高热，伴随一系列非特异性症状，病情可能自行缓解，也可能急转直下，导致严重的健康后果。然而，在这些地区，由于诊断能力的限制，大量发热病例的病因无法明确，成为了“未分化发热”或“不明原因发热”。这种情况不仅阻碍了精准治疗，还导致了抗生素的滥用，加剧了 antimicrobial resistance（AMR，抗菌素耐药性）的全球危机。尽管世界卫生组织（WHO）为不同年龄段人群制定了相应的管理指南，但现实中的诊断缺口依然巨大。有研究表明，在LMICs的儿童中，高达64%的AFI相关感染未能获得明确诊断。这种诊断困境源于临床症状的重叠、病原体地理和季节分布的差异、研究设计的异质性以及报告标准的不统一。为了更清晰地描绘LMICs中AFI的真实病原谱构成，以及量化那些“未知”部分究竟占多大比重，来自埃及开罗美国大学（The American University in Cairo）的Marwa Saady、Radwa Ewaisha和Hassan Mohamed El-Said Azzazy三位研究人员进行了一项系统的Meta分析，其成果发表在《International Journal of Infectious Diseases》上。

本研究主要采用了系统评价与Meta分析的方法。研究人员遵循PRISMA（系统评价和Meta分析优先报告条目）指南，对多个数据库进行了系统性文献检索，纳入了所有在LMICs中探讨AFI病因的研究，共125项研究符合入选标准。分析聚焦于十大最常被研究的AFI病原体，包括疟疾、登革病毒（DENV）、基孔肯雅病毒（CHIKV）、流感病毒、肝炎病毒、立克次体病、钩端螺旋体病、恙虫病（scrub typhus）、肠热病（enteric fever）和链球菌感染。对于流感，将甲型、乙型或两者均报告的研究合并为“流感”总体类别进行分析。病例定义被标准化为确诊病例和推定病例。数据分析使用CMA（Comprehensive Meta-Analysis）软件（版本3.9），采用随机效应模型计算各病原体在AFI病例中的合并患病率及其95%置信区间（CI），并使用Q统计量和I2指数评估研究间的异质性。

结果

各病原体在AFI中的合并患病率

分析结果显示，不同病原体在LMICs的AFI病例中占比差异显著。疟疾仍然是首要病因，合并患病率为20.2%（95% CI: 0.9 – 87.5%）。在病毒性病原体中，登革病毒（DENV）的患病率为15.0%（95% CI: 3.8–44.1%），远高于基孔肯雅病毒（CHIKV）的1.5%（95% CI: 0.1–21.3%）、流感病毒的5.4%（95% CI: 0.07–32.2%）和肝炎病毒的3.3%（95% CI: 0.9–11.2%）。在细菌性病原体中，立克次体病的患病率为7.9%（95% CI: 1.7–30.4%），钩端螺旋体病为5.7%（95% CI: 0.07–33.6%），肠热病为8.0%（95% CI: 1.3–36.7%），恙虫病为3.5%（95% CI: 0.00–89.8%），链球菌为6.8%（95% CI: 0.20–74.9%）。所有Meta分析均显示出高度的异质性（I2普遍高于90%），反映了不同地区和研究中病原体分布的巨大差异。

不明原因发热的负担

一个尤为突出的发现是，AFI病例中不明原因发热的合并患病率高达36.9%（95% CI: 1.2–96.6%）。这意味着超过三分之一的发热患者在接受调查后仍无法确定其感染源，凸显了LMICs在AFI病因诊断方面存在的巨大空白。

不同WHO区域的患病率差异

研究还按世界卫生组织（WHO）区域进行了分层分析，揭示了明显的地区性特征。例如，疟疾在非洲区域（AFR）的患病率最高（28.9%），而在西太平洋区域（WPR）较低（6.8%）。登革病毒（DENV）在美洲区域（AMR）和东南亚区域（SEAR）的患病率较高（分别为18.7%和17.2%）。恙虫病在东地中海区域（EMR）显示出较高的患病率（22.0%）。不明原因发热在各区域的患病率均处于较高水平，尤其在美洲区域（AMR）达到53.0%。

讨论与结论

本研究是目前唯一一项针对LMICs中不明原因发热和十大主要AFI病原体合并患病率的更新Meta分析，填补了相关领域的知识空白。研究结果揭示了AFI病因构成存在显著的地区和病原学差异。与既往研究比较，本研究发现疟疾的患病率（20.2%）低于Prasad等人报道的51.1%，但高于Wangdi等人报告的3.7%，这种差异可能与纳入研究的范围、时间以及疟疾防控措施的效果有关。尽管全球在抗疟方面付出了努力，但新病媒的出现、耐药性、气候变化等因素仍在构成挑战。

登革病毒（DENV）作为第二大常见的病毒性病因，其负担预计将因气候变暖和城市化而加剧。基孔肯雅病毒（CHIKV）的患病率较低，但研究者认为这很可能源于漏报和诊断不足，其真正的疾病负担被严重低估。流感病毒在AFI中的作用常被忽视，其在LMICs的高死亡率与疫苗接种覆盖不均和监测系统薄弱密切相关。

在细菌性病因方面，立克次体病和钩端螺旋体病等疾病的负担同样存在诊断不足的问题。恙虫病作为一种被忽视的疾病，其流行病学数据不一致，且出现了对四环素类抗生素耐药的担忧。肠热病和金黄色葡萄球菌菌血症仍然是重要的公共卫生威胁，后者与高死亡率相关。

最值得关注的发现是高达36.9%的不明原因发热比例。这反映了LMICs在AFI诊断方面面临的多重挑战，包括无法对重症或死亡病例进行诊断、病原体地理分布差异、诊断工具和实验室基础设施的可及性差，以及缺乏针对多种潜在病因的综合性研究。

为了减少不明原因发热病例，研究者指出，下一代诊断技术，如宏基因组下一代测序（mNGS）和症候群多重检测面板，具有巨大潜力。这些技术能够快速、全面地识别病原体，克服传统方法的局限性，尤其适合实验室基础设施有限的LMICs，有望提高诊断率，指导精准用药，最终改善患者预后。

本研究的局限性包括纳入研究诊断方法的多样性、部分重要病原体因无确诊病例而被排除，以及研究间存在高度异质性等。

总之，这项Meta分析强调，在LMICs中，有超过三分之一的AFI病例无法明确病因，这表明全球对AFI的认识和管理存在关键缺口。许多病原体的真实负担很可能因诊断能力有限、研究设计异质和报告标准不一而被低估。因此，迫切需要改进和标准化诊断工具、加强实验室和监测基础设施的建设，并开展全面、符合地区特点的研究工作。解决这些差距对于实现AFI的准确诊断、改善患者管理、促进抗菌药物的合理使用，乃至最终降低LMICs中AFI相关的发病率和死亡率至关重要。