延长苄星青霉素G疗程改善HIV阴性神经梅毒患者长期血清学结局的多中心研究

《International Journal of Infectious Diseases》：Prolonged Benzathine Penicillin G Improves Long-term Serological Outcomes in HIV-negative Neurosyphilis

本研究针对标准静脉青霉素G治疗后部分HIV阴性神经梅毒患者仍出现血清固定或复发的问题，通过多中心回顾性队列分析（n=246）发现，延长苄星青霉素疗程（≥4周）可显著提升12个月血清学治愈率至62.0%（OR=8.707，P<0.001），并证实头痛为保护性预测因子，而饮酒史和脑梗死史为不良预后因素，为个体化阶梯治疗方案提供了循证依据。

　　

梅毒，这个被称为"伟大模仿者"的古老传染病，正随着全球感染率的回升悄然回归公众视野。当梅毒螺旋体（Treponema pallidum）突破血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）入侵中枢神经系统（Central Nervous System, CNS），便会引发神经梅毒这一严重并发症。尽管当前国际指南推荐采用每日2400万单位静脉青霉素G连续治疗10-14天的标准方案，但临床实践中仍有部分患者面临治疗失败、血清固定（serofast）或复发的困境。尤其令人困惑的是，不同患者对相同治疗方案的应答存在显著差异——有些患者迅速康复，而另一些即使完成全程治疗仍持续出现神经系统症状。这种个体差异背后的机制尚未明确，而关于后续是否需要延长苄星青霉素（Benzathine Penicillin G）疗程、延长多久才能改善长期预后等关键问题，目前缺乏高质量循证医学证据的支持。

在这一临床难题的驱动下，由福建医科大学研究生院罗北林团队领衔的研究小组在《International Journal of Infectious Diseases》发表了最新研究成果。研究人员创新性地提出了"阶梯式治疗（staged treatment approach）"理念，即在进行标准静脉青霉素治疗后，根据患者具体情况延长苄星青霉素肌肉注射疗程，并系统评估了这一策略对HIV阴性神经梅毒患者长期血清学结局的影响。

研究团队采用多中心回顾性队列设计，从2011年至2024年间三家三级医院收治的神经梅毒患者中筛选出246例HIV阴性病例作为主要分析队列。所有患者均接受标准静脉青霉素G治疗（2400万单位/日，连续14天）联合口服泼尼松预防赫氏反应（Jarisch-Herxheimer reaction）。关键干预差异在于后续苄星青霉素疗程：标准治疗组接受3周疗程（每周240万单位肌肉注射），而延长治疗组则接受≥4周的同方案治疗。主要终点设定为治疗后6个月和12个月时的血清学应答，定义为甲苯胺红不加热血清试验（Toluidine Red Unheated Serum Test, TRUST）滴度下降≥4倍或转阴。

在结果分析方面，研究团队运用了多变量逻辑回归（multivariable logistic regression）调整混杂因素，并构建了列线图（nomogram）预测模型。通过亚组分析（subgroup analysis）检验治疗效果的异质性，同时设立快速血浆反应素试验（Rapid Plasma Reagin, RPR）验证队列进行一致性分析（consistency analysis）。

研究结果部分，基线特征显示延长治疗组与标准治疗组在心脏病史、脑梗死史、饮酒习惯、糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c, HbA1c）异常、脑脊液白细胞（Cerebrospinal Fluid White Blood Cell, CSF WBC）计数和脑电图（Electroencephalogram, EEG）异常等方面存在显著差异，所有不平衡变量均在后续加权模型中予以校正。

疗效分析结果显示，延长苄星青霉素治疗显著改善了长期血清学结局。在6个月随访时，延长治疗组的血清学治愈率达到35.9%，显著高于标准治疗组的17.5%（P<0.001）；至12个月时，这一优势进一步扩大，两组治愈率分别为62.0%和20.1%（P<0.001）。多变量分析证实，延长治疗是12个月血清学治愈的独立预测因子（比值比Odds Ratio, OR=8.707，95%置信区间Confidence Interval, CI：3.94-19.25，P<0.001），且这一关联在四种不同的多变量模型中均保持稳健。

预测因子分析揭示了影响治疗应答的关键临床因素。头痛症状被确定为保护性因素，与6个月（OR=7.675）和12个月（OR=3.371）的改善结局独立相关。相反，饮酒史（6个月OR=0.179，12个月OR=0.350）和脑梗死史（6个月OR=0.080，12个月OR=0.386）则预示着不良预后。血清TRUST基线滴度与短期应答正相关，而脑脊液TRUST阳性对长期结局具有预测价值。

多变量模型验证表明，延长治疗对12个月结局的积极作用在不同模型中保持一致（模型4：OR=8.64，95% CI：3.90-19.17，P<0.001），而在6个月时，随着协变量调整，效应值减弱且失去统计学意义（模型4：OR=2.38，P=0.056），提示短期结果可能更易受混杂因素影响。

亚组分析显示，延长治疗的获益在大多数临床亚组中保持一致。在6个月时，既往抗梅毒治疗史（P=0.040）和基线TRUST滴度（P=0.019）存在显著交互作用；12个月时仅吸烟状态显示交互作用（P=0.044）。

一致性分析发现，在RPR验证队列中，延长治疗在12个月呈现相似积极趋势（OR=4.00，P=0.064），但两种血清学检测方法间仅存在轻微一致性（Kappa=0.13），提示不同非螺旋体试验结果不宜互换使用。

讨论部分深入剖析了延长治疗产生获益的潜在机制。研究人员指出，梅毒螺旋体可能以休眠亚群（0.1%-1%）形式存在，对青霉素敏感性降低，需要更长疗程以靶向再激活周期。同时，苄星青霉素在脑脊液中的渗透率极低（<1%血清浓度），短期疗程难以充分抑制中枢神经系统炎症。延长治疗通过持续释放药物，减少外周细菌负荷和抗原刺激，间接减轻中枢免疫激活，从而改善长期结局。

头痛作为保护性因素的发现与既往研究一致，可能反映了 robust 的免疫炎症反应对抗病原体，或提示早期就医行为。饮酒的负面影响可能与免疫抑制、血脑屏障破坏和神经毒性作用相关。脑梗死则可能通过血管炎、血脑屏障破坏和继发免疫抑制等机制导致治疗抵抗。

研究结论强调，延长苄星青霉素疗程可显著改善HIV阴性神经梅毒患者的长期血清学结局，支持在这一人群中使用阶梯式治疗策略。头痛、饮酒史和脑梗死史作为可靠的预测因子，有助于临床医生识别高风险患者并制定个体化治疗方案。尽管存在回顾性研究的固有局限性，但这一多中心大样本研究为神经梅毒的长期管理提供了重要循证依据，未来需要前瞻性研究进一步优化治疗策略。