综述：DLEU1作为胶质母细胞瘤关键调控因子：铁死亡抵抗、肿瘤微环境相互作用及新兴RNA治疗策略综述

《International Journal of Cardiology Congenital Heart Disease》：DLEU1 as a key regulator in glioblastoma: A review of ferroptosis resistance, tumor microenvironment interactions, and emerging RNA-based therapeutic strategies

本综述系统阐述了长链非编码RNA DLEU1在胶质母细胞瘤(GBM)中的核心作用。文章指出DLEU1在超过80%的GBM样本中显著上调，通过SP1/miR-4429正反馈环路促进肿瘤增殖，经由ZFP36/ATF3/SLC7A11轴赋予铁死亡(ferroptosis)抵抗能力，并通过激活癌相关成纤维细胞(CAFs)重塑肿瘤微环境(TME)。作为预后生物标志物(风险比1.8-2.2)，DLEU1高表达与间质亚型、治疗抵抗和不良预后密切相关。基于纳米颗粒的RNA靶向治疗(siRNA/ASO/CRISPR-Cas9)为GBM治疗提供了新方向。

　　

Abstract

胶质母细胞瘤(GBM)作为成人中最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其预后极差，这凸显了对新生物标志物和治疗靶点的迫切需求。长链非编码RNA(lncRNA) DLEU1 emerges as a key oncogenic regulator in GBM, with consistent upregulation seen in over 80% of tumor samples across multi-omics datasets (e.g., TCGA, CGGA, and GEO). DLEU1 mechanistically advances tumor progression by promoting cell proliferation and anti-apoptotic effects through a positive feedback loop with SP1 and miR-4429, conferring ferroptosis resistance through the ZFP36/ATF3/SLC7A11 axis, and remodeling the tumor microenvironment (TME) by activating cancer-associated fibroblasts (CAFs) and promoting immunosuppression. As a strong prognostic biomarker that can be integrated into ferroptosis-related gene profiles, high DLEU1 expression is correlated with aggressive mesenchymal subtypes, treatment resistance, and shorter overall survival (hazard ratio 1.8–2.2, p< 0.001). This review incorporates cutting-edge research from 2023 to 2025, highlighting the uniqueness of DLEU1 as a central lncRNA that links molecular networks, TME crosstalk, and ferroptosis avoidance. According to preclinical data, RNA-based therapies targeting DLEU1, combined with nanoparticle delivery systems (such as siRNAs, antisense oligonucleotides, and CRISPR/Cas9), may be able to cross the blood-brain barrier and work in conjunction with temozolomide or ferroptosis inducers.

Introduction

胶质母细胞瘤(GBM)是成人中最常见且最具侵袭性的恶性原发性脑肿瘤，占所有原发性脑肿瘤的12–15%，占胶质瘤的45–55%。世界卫生组织(WHO)将其归类为IV级星形细胞瘤。GBM主要影响45至70岁的成年人，具有轻微的男性 predominance (男女比例为1.6:1)，年发病率约为每10万人3-4例。其侵袭性源于显著的细胞和分子异质性、快速增殖以及向周围脑组织的广泛浸润。GBM通常为IDH野生型，常表现出EGFR扩增、TERT启动子突变和染色体异常(如+7/-10)等分子特征。尽管采用了最大限度安全手术切除、放疗(RT)和替莫唑胺(TMZ)化疗等多模式治疗，其中位生存期仍仅为12-15个月，五年生存率低于10%。治疗失败的原因包括TMZ耐药（常与MGMT启动子甲基化状态相关）、血脑屏障(BBB)限制药物递送、肿瘤异质性以及因肿瘤浸润功能区而导致的切除不完全。

长链非编码RNAs(lncRNAs)是长度超过200个核苷酸的转录本，不能编码蛋白质，但在调控染色质动力学、基因表达和细胞功能中至关重要。它们几乎影响所有细胞功能，并在多种信号通路和生理病理过程中发挥作用。lncRNAs的表达改变与多种疾病，包括癌症、神经系统疾病和遗传性疾病相关。在癌症中，许多lncRNAs被鉴定为癌基因（如MALAT1, HOTAIR）或抑癌基因（如GAS5, MEG3），其表达变化与恶性肿瘤程度、疾病分期、转移、预后、治疗抵抗和肿瘤复发相关。

在GBM的背景下，lncRNAs被证明参与调控细胞增殖(MIAT)、血管生成(HULC)、DNA损伤应答(PCAT1)、细胞周期调控(CASC7)、细胞凋亡(MALAT1)、细胞侵袭(ATB)、肿瘤微环境(TME)调控(FAM66C)、TMZ耐药(ADAMTs9-AS2)、放疗抵抗(HMMR-AS1)、缺氧(MIR210HG)、BBB通透性(TUG1)和复发(TALC)等多个过程。

其中，位于染色体13q14.3的lncRNA DLEU1最初因其在慢性淋巴细胞白血病等血液恶性肿瘤中的频繁缺失而被发现。然而，其在实体瘤，特别是GBM中的作用尚未被充分探索。近期研究表明，DLEU1在GBM组织样本中相较于正常脑组织显著过表达，提示其潜在的致癌作用。值得注意的是，DLEU1的表达与肿瘤坏死因子受体相关因子4(TRAF4)的mRNA表达显著相关，功能实验表明沉默DLEU1会导致TRAF4表达急剧下降，并随之减少GBM细胞活力和增殖。这直接将DLEU1-TRAF4轴与GBM的病理生理学联系起来，凸显了DLEU1作为潜在治疗靶点的重要性。

Expression and dysregulation of DLEU1 in GBM

对高通量转录组数据集（如GEO、CGGA和TCGA）的分析一致表明，GBM中lncRNA DLEU1的水平显著高于非肿瘤脑组织。通过RNA测序和定量实时PCR(qRT-PCR)在GBM患者队列中进行的验证研究证实了DLEU1在GBM样本中的显著上调。此外，DLEU1过表达与IDH野生型状态和MGMT启动子未甲基化相关，这两种情况都与更具侵袭性的疾病和TMZ耐药性相关。单细胞RNA测序分析进一步揭示了DLEU1在不同GBM细胞亚群中的异质性表达，尤其是在间充质亚型和肿瘤干细胞样细胞中富集。

Mechanistic insights into DLEU1's role in GBM pathogenesis

lncRNA DLEU1通过多种细胞和分子机制促进GBM的发病。其主要作用机制包括：

1. 1.
   促进细胞增殖和抗凋亡：DLEU1通过与转录因子SP1和microRNA miR-4429形成正反馈环路来刺激肿瘤细胞生长并抑制凋亡。
2. 2.
   赋予铁死亡抵抗：DLEU1通过ZFP36/ATF3/SLC7A11信号轴 conferring resistance to ferroptosis。铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，其抵抗是GBM治疗失败的重要原因之一。SLC7A11是系统Xc^-胱氨酸/谷氨酸反转运体的关键组分，对细胞抗氧化防御至关重要。
3. 3.
   作为竞争性内源RNA(ceRNA)：DLEU1通过“海绵”吸附作用与多种microRNAs（如miR-4429）相互作用，解除这些miRNAs对其靶基因的抑制，从而影响下游信号通路。
4. 4.
   重塑肿瘤微环境(TME)：DLEU1通过激活癌症相关成纤维细胞(CAFs)、促进M2型巨噬细胞极化和抑制CD8⁺ T细胞浸润等方式，促进免疫抑制性TME的形成。

Prognostic and biomarker potential of DLEU1 in GBM

大规模转录组分析揭示了lncRNAs在GBM中的预后重要性。DLEU1因其在GBM组织中的持续过表达、与不良临床结局的强相关性以及驱动肿瘤生长和免疫抑制的多组学调控网络整合能力，成为一个有前景的生物标志物候选。高DLEU1表达与侵袭性间充质亚型、治疗抵抗和较短的总生存期（风险比1.8–2.2, p< 0.001）相关。这些特征使DLEU1不仅成为潜在的治疗靶点，也可作为有用的诊断和预后工具，特别是在TME背景下。

Therapeutic strategies targeting DLEU1

靶向DLEU1的治疗策略为改善GBM治疗结果带来了希望。基于RNA的治疗方法，包括小干扰RNA(siRNA)介导的敲低、反义寡核苷酸(ASO)靶向和CRISPR/Cas9基因编辑，是直接抑制DLEU1表达的有力工具。为了将这些疗法有效递送至脑肿瘤部位，纳米颗粒递送系统被广泛研究，它们有望克服血脑屏障的限制。临床前数据表明，靶向DLEU1的RNA疗法与纳米颗粒递送系统结合，可能能够穿过血脑屏障，并与替莫唑胺(TMZ)或铁死亡诱导剂联合使用，发挥协同抗肿瘤作用。

Challenges and future directions

尽管靶向DLEU1展现出治疗潜力，但仍面临一些挑战。包括需要优化递送系统的效率和特异性，评估长期安全性，以及在更大的患者队列中验证DLEU1作为生物标志物的临床效用。未来的研究应探索DLEU1表达水平作为GBM预后生物标志物或治疗靶点的临床意义，并验证这些发现在更大队列中的可靠性。联合靶向DLEU1与免疫检查点抑制剂(ICIs)或其他新型免疫疗法，可能为破坏免疫抑制轴、增强抗肿瘤免疫提供创新临床治疗策略的理论框架。

Conclusion

总之，lncRNA DLEU1在GBM发病机制中扮演着主要角色。其过表达通过多种途径促进肿瘤生长，包括通过SP1和miR-4429的反馈环路增强细胞增殖和抗凋亡，通过ZFP36/ATF3/SLC7A11轴防止铁死亡，通过增加免疫抑制和CAF活性改变TME，以及作为ceRNA与miR-4429等microRNA发生分子交叉对话。这些发现为了解GBM的分子基础提供了重要见解，并为开发针对这种致命疾病的新的诊断工具和靶向治疗铺平了道路。将DLEU1靶向治疗与现有疗法（如TMZ）或新兴疗法（如铁死亡诱导剂）相结合，代表了GBM治疗领域一个有前途的新方向。