在空气中和环保溶剂中，钯催化剂催化的芳基卤化物的羟基化反应

《ACS Omega》：Pd-Catalyzed Hydroxylation of Aryl Halides under Air and in Eco-Friendly Solvent

Pd催化水相苯酚合成研究：采用NaOH和PEG-2000作为绿色溶剂体系，在空气氛围下实现ary halides高效转化为phenols，产率达92%，并同步氧化苯甲醇为醛类。

　　这项研究报道了一种使用钯催化剂在含有10%水性聚乙二醇-2000（PEG）的溶剂体系中，于常温空气中实现苯酚合成的新方法。这种方法不仅避免了传统有机溶剂中使用高反应活性和昂贵的铯氢氧化物（CsOH）的需求，还通过引入PEG作为生物降解性共溶剂，提高了反应的绿色化程度。反应在90°C下进行，能够将多种官能团修饰的芳基卤化物（如氯苯、溴苯和碘苯）高效转化为对应的苯酚，且在某些情况下还能氧化苯甲醇为相应的醛类化合物。这种反应机制具有一定的普适性，适用于多种结构的底物，为苯酚的合成提供了一种更加环保和经济的路径。

苯酚作为一类重要的有机化合物，广泛应用于材料科学、生物活性药物、农业化学品、石油化学品、聚合物以及天然产物的合成中。由于其在多个领域的重要作用，开发一种环境友好型的苯酚合成方法具有重要意义。传统的苯酚合成方法通常涉及氧化联苯或使用如Dow工艺等较为剧烈的反应条件，这些方法往往伴随着高能耗、高污染和复杂的后处理步骤，限制了其在工业和实验室中的广泛应用。近年来，随着绿色化学理念的推广，通过金属催化直接将芳基卤化物与羟基盐或其替代物进行偶联，从而合成苯酚的方法逐渐受到关注。这种方法的优势在于能够利用丰富的芳基卤化物作为原料，同时具备较高的反应效率和对多种官能团的耐受性。

然而，传统金属催化的苯酚合成方法通常需要在无氧条件下进行，以防止催化剂在氧气存在下发生分解。这不仅增加了实验操作的复杂性，还提高了成本，因为需要使用手套箱或Schlenk线等设备来维持反应体系的无氧环境。尽管有一些研究尝试在空气中进行苯酚合成，但大多数方法仍局限于铜催化体系，且无法有效使用价格较低的芳基氯化物作为底物。因此，寻找一种能够在空气中稳定进行、且适用于多种芳基卤化物的钯催化方法，成为当前研究的一个重要方向。

本研究中，研究人员受到Stradiotto等人使用Pd?dba?和BippyPhos催化剂在THF中实现空气稳定芳基溴化物和氯化物的羟基化反应的启发，进一步探索了在水性PEG体系中进行类似反应的可能性。他们发现，当将大量水引入反应体系时，反应的转化率显著下降，甚至完全无法进行。然而，当使用10%的PEG-2000与水混合作为溶剂时，反应转化率恢复到49%，表明PEG在一定程度上能够改善水作为溶剂时的反应性能。进一步优化反应条件后，研究人员发现，使用NaOH作为碱源，反应温度提高至90°C，并将催化剂负载量降低至原来的四分之一，能够显著提高反应的转化率，达到92%。这一发现表明，水性PEG体系不仅能够作为有效的溶剂，还能够与NaOH协同作用，提高反应效率。

为了验证这种方法的普适性，研究人员对多种芳基卤化物进行了测试。结果表明，该反应对电子富集和电子贫乏的芳基卤化物均具有良好的耐受性，能够顺利进行。然而，对于含有氟原子的芳基卤化物，由于氟原子的强电子吸引效应，反应无法有效进行。这一现象可能与氟原子对反应中间体的稳定性有关，因此在选择底物时需要谨慎。此外，该方法对含有酮、醛、羧酸、磺酰基和硝基等官能团的底物也表现出较高的兼容性，表明其在复杂分子合成中的应用潜力。值得注意的是，对于含有羧酸酯基团的底物，反应条件能够使其发生水解，生成相应的羧酸，并与羟基化反应协同进行，形成混合产物。这一特性可能为后续的合成策略提供了新的思路。

在探索底物范围的过程中，研究人员还发现，某些底物在反应条件下能够选择性地发生单羟基化反应。例如，对于含有两个卤素原子的二氯苯，反应更倾向于在电子贫乏的位置进行羟基化，从而实现对特定位置的官能团修饰。这种选择性对于合成具有特定结构的复杂分子具有重要意义，因为它允许在不破坏其他官能团的前提下，对目标位置进行精确的化学修饰。此外，对于含有苯甲醇基团的底物，该反应体系能够在空气条件下将其氧化为相应的醛类化合物，这一过程可能与钯催化剂在空气中的氧化作用有关。这种氧化反应的发生，使得该方法不仅能够合成苯酚，还能够同时实现氧化反应，从而简化了合成流程。

为了进一步验证这一反应机制，研究人员还对不同结构的底物进行了测试，包括杂环化合物如喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩和吲哚等。结果显示，该方法能够有效氧化这些杂环化合物中的苯甲醇基团，生成相应的醛类产物。然而，对于吡啶环的羟基化反应，实验发现该方法无法直接将2-、3-或4-溴吡啶转化为羟基化产物，即使延长反应时间。这一现象可能与吡啶环的结构特性有关，例如其环状结构对催化剂活性的抑制作用。但值得注意的是，当使用含有吡啶环的喹啉衍生物作为底物时，该方法能够有效实现吡啶环的羟基化，生成2-羟基喹啉。这一结果表明，该方法在某些情况下能够对复杂的杂环结构进行有效的官能团修饰，为后续的合成研究提供了新的方向。

此外，该方法还表现出良好的可扩展性。研究人员在实验室规模的基础上，进一步尝试了1克级别的反应。实验结果表明，即使在较大规模下，该方法依然能够保持较高的转化率和产率，这为未来工业化应用奠定了基础。这一发现不仅验证了该方法的可行性，还表明其在实际生产中的应用潜力。同时，该方法的简单操作（“dump and stir”）也使其在实验室中更容易实施，减少了对复杂设备和严格操作条件的依赖。

在实验过程中，研究人员还对反应的机理进行了初步探讨。他们推测，该反应可能涉及钯催化剂在空气中的氧化作用，使得苯甲醇基团能够在反应过程中被氧化为相应的醛类化合物。这种氧化反应可能发生在催化剂的循环过程中，利用环境中的氧气作为氧化剂，从而降低了对额外氧化试剂的需求。此外，PEG作为共溶剂可能在反应中起到一定的稳定作用，减少催化剂在空气中的分解，提高其活性。这一机制的发现，不仅有助于理解该反应的内在动力学，还为未来设计更高效的空气条件下的钯催化反应提供了理论依据。

从环境和经济的角度来看，该方法具有显著的优势。首先，水性PEG体系作为一种生物降解性溶剂，能够减少有机溶剂的使用，从而降低对环境的污染。其次，使用NaOH作为碱源，不仅降低了成本，还减少了对高反应活性试剂的需求，提高了反应的安全性。此外，该方法能够在常温空气中进行，无需额外的惰性气体保护，进一步简化了实验操作。这些特点使得该方法在绿色化学和可持续合成领域具有重要的应用价值。

尽管该方法已经展现出良好的性能，但仍存在一些需要进一步研究的问题。例如，如何进一步提高反应的转化率和产率，特别是在处理高分子量或高极性底物时；如何优化催化剂的负载量，以在保证反应效率的同时降低催化剂的使用成本；以及如何进一步拓展该方法的适用范围，使其能够兼容更多种类的官能团和结构。此外，对于某些特殊结构的底物，如含有强电子供体基团的芳基卤化物，该方法是否能够实现选择性羟基化，或者是否需要引入其他辅助试剂，也是未来研究的一个重要方向。

总的来说，这项研究为钯催化在空气条件下的苯酚合成提供了一种新的思路。通过引入水性PEG体系和使用NaOH作为碱源，研究人员成功开发了一种既环保又高效的合成方法。这种方法不仅能够在空气中进行，还能够实现多种官能团的共存，为复杂分子的合成提供了新的可能性。此外，该方法的简单操作和良好的可扩展性，使其在实验室和工业应用中都具有广阔的前景。未来的研究将进一步探索该方法的机理，优化反应条件，并拓展其在更多底物和应用场景中的适用性，以推动绿色化学和可持续合成技术的发展。