通过光化学镍催化的酰基-芳基偶联反应直接合成α-氨基酮

《ACS Omega》：Direct Synthesis of α-Amino Ketones via Photochemical Nickel-Catalyzed Acyl–Aryl Cross-Coupling

α-氨基酸芳基酮光化学镍催化合成新方法及机理研究，揭示电子效应调控偶联与脱羰基化竞争路径，实现可卡因衍生物高效制备。

　　α-氨基芳基酮是一类在有机合成与药物化学中具有广泛应用的重要化合物。这类分子因其独特的结构特性，能够作为多种天然产物、药理活性化合物和合成异环化合物的构建单元。它们的高反应活性源于α位同时存在氨基和酮基，使得其在多种化学反应中表现出良好的参与能力。此外，α-氨基酮还被广泛用于合成多种具有生理功能的乙醇胺衍生物，以及作为不对称合成中的手性配体。这些化合物在药物开发中具有重要价值，例如抗抑郁药物布普瑞诺芬（bupropion）和食欲抑制剂氨酚胺（amfepramone）与吡罗瓦伦（pyrovalerone），同时也存在于一些天然产物中，如来自卡特树叶的卡辛酮（cathinone），该化合物具有中枢神经兴奋作用，并被列为滥用药物之一。

尽管α-氨基酮在有机化学中具有重要的应用价值，但其合成方法长期以来受到一定限制。传统的合成策略通常需要对氨基进行保护，并将羧酸基团转化为氯化物、酯或酰胺等衍生形式，再通过有机锂试剂或格氏试剂进行偶联反应，或通过弗里德尔-克rafts酰基化反应引入芳基。然而，这些方法往往需要复杂的操作步骤、苛刻的反应条件，以及对特定反应试剂的依赖性，限制了其在实际应用中的灵活性和效率。因此，开发一种更为直接、高效且适用于广泛底物的合成方法，成为该领域的重要研究方向。

近年来，双光化学-镍催化体系（dual photoredox-nickel catalysis）在构建α-氨基酮方面展现出巨大的潜力。该策略通过光化学反应与金属催化反应的协同作用，实现了对α-氨基酮的高效合成。这种方法不仅提高了原子经济性，还能够在温和条件下进行，同时具备良好的官能团耐受性。例如，MacMillan团队开发的原位生成的酸酐金属插入-脱羧-重组序列，成功合成了具有对映异构体的α-氨基烷基酮。而Doyle团队则利用吡咯烷和烷基酸酐进行α-氨基自由基酰基化反应，进一步拓展了该方法的应用范围。Baran团队通过引入红ox活性酯和手性镍配体，实现了对α-氨基酮的对映选择性合成。Murakami团队提出的脱氢烷基-酰基自由基交叉偶联平台，随后被Huo团队进一步发展为一种高对映选择性的方法，利用氨基酸衍生物和醛类底物直接合成对映纯的α-氨基酮。此外，Hong团队还引入了一种两步法，通过Suzuki反应或双光化学/镍催化反应引入烷基，再通过氧化裂解获得α-氨基酮。

尽管上述方法在合成α-氨基酮方面取得了显著进展，但光化学方法的应用仍然较为有限。因此，本文提出了一种新的直接合成策略，通过光化学镍催化下的酰基-芳基交叉偶联反应，将α-氨基酸衍生的醛类化合物与芳基溴化物结合，高效地合成α-氨基芳基酮。该方法在温和条件下进行，特别是对电子缺电子的芳基溴化物表现出更高的反应效率，同时揭示了酮基形成与脱羰反应之间的竞争机制。此外，该方法还能够简便地制备卡辛酮衍生物，展现了其在药物化学和法医学中的潜在应用价值。

为了评估该方法的可行性，研究者首先对反应条件进行了优化。实验结果显示，在标准条件下，反应能够生成目标产物α-氨基芳基酮（3a）以及等摩尔量的脱羰产物（4a）。然而，由于脱羰反应的竞争性，目标产物的产率相对较低。为此，研究者进一步探讨了反应中关键参数的影响，包括氢原子转移（HAT）催化剂、镍配体的选择以及反应物的浓度。实验发现，当去除HAT催化剂（如quinuclidine或DABCO）时，反应效率有所提高，并且产物的选择性向酮基形成方向倾斜。这表明，溴自由基在没有外源性HAT催化剂的情况下，可能起到了内源性HAT催化剂的作用，促进反应向酮基生成的方向进行。

此外，研究者发现，使用不同的镍配体并未显著提升产物的生成效率，而增加镍催化剂的用量也未能带来更高的产率。相比之下，引入NaBr作为添加剂显著提高了反应的整体效率，并且增强了对酮基生成的偏好。这一发现提示，NaBr在反应过程中可能参与了HAT步骤，从而影响了反应路径的选择。同时，提高醛类底物的浓度也对反应效率产生了积极影响，进一步促进了酮基的形成。然而，当将α-氨基醛作为限制性反应物时，虽然产率良好，但底物的回收率较低，导致反应后的粗产物较为复杂，纯化过程变得困难。

为了进一步探讨反应的底物适用性，研究者对多种芳基溴化物进行了测试。结果表明，电子缺电子的芳基溴化物（如含有腈基、乙酰基、三氟甲基和甲基磺酰基的底物）在反应中表现出较高的效率，并且产物的选择性更倾向于酮基的形成。相比之下，电子富电子或中性的芳基溴化物则导致较低的产率，并且需要更多的醛类底物来提高反应效率。有趣的是，即使在这些情况下，酮基与脱羰产物的比例仍然显著增加，表明在某些条件下，酮基形成可能成为主要的反应路径。

研究者还考察了其他类型的芳基溴化物，包括杂环芳基溴化物，这些化合物在生物活性分子中较为常见。尽管杂环芳基溴化物的产率相对较低（35–50%），但它们在反应中同样能够生成目标产物，显示出该方法的广泛适用性。值得注意的是，含有对氯取代基的芳基溴化物（1d）仅在溴化位置发生选择性反应，这一现象表明，通过调整芳基溴化物的结构，可以进一步拓展该方法的合成范围。

在研究过程中，研究者还发现，不同的氨基保护基对反应效率和产物形成具有显著影响。例如，使用苯甲酰氨基（Cbz）保护的α-氨基醛（2p）能够高效地生成目标产物，而使用芴甲氧羰基（Fmoc）保护的α-氨基醛（2q）则未能成功生成偶联产物。这提示，不同的保护基可能对反应路径产生不同的影响，从而影响最终产物的生成效率。

为了进一步验证该方法的适用性，研究者测试了多种氨基酸衍生的α-氨基醛，包括脂肪族（脯氨酸）、芳香族（苯丙氨酸、酪氨酸）、碱性（组氨酸、赖氨酸）、羟基（丝氨酸）和含硫（半胱氨酸、蛋氨酸）氨基酸。结果表明，除丝氨酸和蛋氨酸衍生的α-氨基醛外，其余氨基酸均能够成功生成目标产物。这一发现表明，该方法对多种氨基酸具有良好的兼容性，为合成结构多样的α-氨基酮提供了新的途径。

在反应机制方面，研究者提出了一个可能的反应路径。首先，可见光照射下的铱（III）光催化剂（Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6）被激发，生成长寿命的激发态*Ir(III)。该激发态能够通过单电子转移（SET）与溴离子发生反应，生成还原态的Ir(II)复合物和电正性的溴自由基。随后，溴自由基从α-氨基醛中夺取一个氢原子，形成具有反应活性的酰基自由基（2’）。与此同时，镍（0）催化剂通过氧化加成反应进入芳基溴化物，生成中间体A-Ni(II)。该中间体能够捕获酰基自由基（2’），生成高反应活性的中间体B-Ni(III)。最后，该中间体通过还原消除反应生成目标产物α-氨基酮（3），并释放出一个Ni(I)中间体。该Ni(I)中间体随后通过SET反应再生为Ni(0)催化剂，完成光化学循环。此外，酰基自由基（2’）也可能经历脱羰反应，生成烷基自由基（2″），随后被中间体A-Ni(II)捕获，形成中间体C-Ni(III)，并通过还原消除反应生成脱羰产物（4）。

为了进一步验证这一反应机制，研究者还参考了Cavallo和Gagliardi团队的近期研究，提出了一种涉及Ni(II)和Ni(I)物种的替代催化循环。该机制中，Ni(II)复合物（LNiII(Ar)Br）通过能量转移从光激发的铱催化剂获得激发，随后发生Ni-Br键的均裂，生成溴自由基。该自由基促进α-氨基醛的HAT过程，生成酰基自由基（2’），并最终通过还原消除反应生成目标产物。同时，Ni(II)中间体可能经历内部脱羰反应，生成脱羰产物（4）。尽管该机制尚未完全被实验数据验证，但为理解反应路径提供了新的视角，并为未来反应设计提供了理论依据。

值得注意的是，研究者还发现，目标产物α-氨基酮（3）在反应过程中可能经历构型翻转（racemization）。这一现象表明，反应路径中可能存在某些因素影响产物的立体化学稳定性。因此，未来的研究需要进一步探索如何控制反应路径，以减少构型翻转的发生，从而提高产物的对映选择性。

为了展示该方法的实际应用价值，研究者还开发了一种简便的一步法，将合成的α-氨基芳基酮直接转化为相应的卡辛酮盐酸盐（5）。该方法在室温下，使用4 M盐酸在二氧六环中反应2小时，即可获得高纯度的产物，无需进一步纯化。这一结果表明，该方法不仅适用于合成α-氨基酮，还能够直接用于生成具有实际应用价值的卡辛酮衍生物，特别是在法医学领域，这些化合物常被用作滥用药物的参考材料。

综上所述，本文提出了一种全新的光化学镍催化策略，用于直接合成α-氨基芳基酮。该方法利用α-氨基酸衍生的醛类化合物与芳基溴化物进行反应，实现了高效、温和的合成路径。通过优化反应条件，研究者成功提高了产物的生成效率，并对反应路径的选择性进行了调控。此外，该方法对多种氨基酸和芳基溴化物均表现出良好的兼容性，进一步拓展了其合成范围。在反应机制方面，研究者提出了可能的路径，并指出电子效应、催化剂种类和反应物浓度等因素对反应路径的选择具有重要影响。同时，该方法还能够在一步中生成具有实际应用价值的卡辛酮盐酸盐，展示了其在药物化学和法医学中的潜在应用。未来的研究将继续深入探讨该反应的机理，优化反应条件，并开发新的策略以提高产物的对映选择性和立体化学稳定性，从而推动该方法在更广泛领域的应用。