综述：溃疡性结肠炎中的表观遗传景观：从机制见解到临床转化

本综述系统阐述了表观遗传调控在溃疡性结肠炎（UC）发病机制中的核心作用，涵盖了非编码RNA（miRNA、lncRNA、circRNA）、DNA甲基化、组蛋白修饰（如H3K27me3、H3K9ac）及RNA修饰（如m6A）等关键机制。文章深入探讨了这些表观遗传改变如何影响肠道上皮屏障功能、免疫细胞（如Treg、Th17细胞）应答及宿主-微生物互作，并展望了其作为诊断生物标志物和治疗靶点（如靶向miR-124的药物Obefazimod）的临床转化潜力，为UC的精准诊疗提供了新视角。

　　

溃疡性结肠炎的表观遗传调控机制

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性、免疫介导的结肠炎症性疾病，其病因复杂，涉及遗传、免疫、肠道菌群等多种因素。近年来，表观遗传学作为连接遗传因素与外部环境风险的重要桥梁，在UC发病机制中的作用日益受到关注。表观遗传修饰，包括非编码RNA（ncRNAs）、DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA修饰，在不改变DNA序列的前提下调控基因表达，深刻影响着UC的发生、发展及转归。

非编码RNA在UC中的作用

非编码RNA是一类不编码蛋白质的RNA分子，包括microRNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA），它们在转录和转录后水平精细调控基因表达。

• •
  作为诊断与预后生物标志物
  大量临床研究表明，ncRNAs在UC患者组织（如结肠黏膜、活检样本）和体液（如血浆、血清、粪便）中呈现特异性表达谱。例如，miR-21、miR-126、miR-31、miR-146a等的表达水平与UC疾病活动度、炎症严重程度密切相关。lnc-ITSN1-2、circSOD2、circRNA_103516等也被证实具有区分UC与克罗恩病（CD）或预测UC癌变（如结直肠癌，CRC）风险的潜力。这些ncRNAs的稳定存在使其成为极具前景的非侵入性诊断和预后生物标志物。
• •
  抗UC与促UC的双向调控作用
  ncRNAs通过调控肠道上皮屏障、免疫炎症反应等关键病理过程，在UC中扮演着“双刃剑”的角色。
  • •
    保护性ncRNAs：如miR-31通过抑制炎症细胞因子受体（Il7R, Il17RA）和GP130信号，保护肠道屏障并促进上皮再生；miR-146a通过靶向TRAF6、IRAK1等促炎信号分子，促进巨噬细胞向抗炎表型转化；lncRNA H19和circPan3则分别通过抑制p53和激活IL-13信号通路，促进肠上皮细胞（IECs）增殖和肠道干细胞（ISCs）自我更新，利于黏膜修复。
  • •
    致病性ncRNAs：如miR200C-3p、miR-149-3p可破坏肠上皮紧密连接（TJs）或促进Th17细胞分化，加剧炎症；lncRNA NAIL通过抑制Wip1磷酸酶活性，促进p65介导的炎症基因表达；而lncRNA miR4435-2HG则通过JAK1/STAT1信号促进巨噬细胞M1极化，加重结肠炎。
• •
  ncRNAs的相互作用网络
  lncRNAs可作为竞争性内源RNA（ceRNA），像“海绵”一样吸附miRNAs，影响其靶基因表达。例如，lncRNA H19通过吸附miR-675-5p，下调维生素D受体（VDR）和闭锁小带蛋白-1（ZO-1）的表达，损害上皮屏障功能；lncRNA NEAT1通过吸附miR-410-3p促进LPS诱导的IECs死亡；而lncRNA MEG3则通过结合miR-20b-5p减轻炎症反应。值得注意的是，某些ncRNAs（如ANRIL）的功能具有高度情境依赖性，可能通过吸附不同miRNAs在不同病理阶段发挥相反作用。
• •
  靶向ncRNAs的药物治疗前景
  一些天然化合物（如柠檬苦素、肉桂醛）和微生物来源物质（如丁酸梭菌胞外囊泡CbEVs）可通过调节特定miRNA（如miR-214、miR-21/miR-155、miR-199a-3p）发挥抗UC效应。新型递送系统（如甘露糖修饰的纳米颗粒负载miR-146b mimics、口服脂质纳米颗粒递送miR-200）为ncRNAs药物的临床应用带来了希望。尤其值得关注的是，小分子药物Obefazimod（ABX464）通过上调miR-124已完成治疗中重度活动性UC的IIb期临床试验， Mastiha补充剂可调节miR-155水平，显示出ncRNAs作为治疗靶点的巨大潜力。

DNA甲基化在UC中的角色

DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶（DNMTs，如DNMT1, DNMT3A/B）催化下，在胞嘧啶第五位碳原子上添加甲基形成5-甲基胞嘧啶（5mC）的过程，主要发生在CpG岛区域。

• •
  异常甲基化谱与临床价值
  全基因组甲基化分析显示，UC患者结肠黏膜中存在广泛的DNA甲基化异常（高甲基化和低甲基化并存）。低甲基化基因多富集于免疫反应通路（如IL10, SIGLEC5, CD86），而高甲基化基因则与稳态维持和防御机制相关（如SOX17, CDH13）。这些异常甲基化与疾病持续时间、严重表型以及UC相关肿瘤（如结直肠癌CRC）风险密切相关，有望作为疾病分型、预后判断和癌变风险预测的生物标志物。
• •
  DNA甲基化的调控机制
  DNA甲基化通过影响免疫反应、细胞增殖和宿主-微生物互作参与UC发病。
  • •
    免疫反应：DNA低甲基化可上调EBI3、TNFSF13等基因表达，促进抗炎因子（如IL-35）产生或抗炎性B细胞分化。CD4⁺ T细胞（特别是Th17细胞）关键基因组区域的低甲基化状态与其活化密切相关。DUSP2基因的甲基化沉默可通过影响STAT3磷酸化调控Th17细胞发育。
  • •
    细胞增殖与屏障功能：DNMT3A介导的SMARCA5基因甲基化抑制Wnt/β-catenin信号通路，影响上皮细胞增殖并加重屏障功能障碍。胱硫醚β-合酶（CBS）启动子高甲基化则通过激活NF-κB p65-MLCK信号加剧上皮细胞损伤。
  • •
    肠道菌群互作：菌群及其代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs）可显著影响宿主DNA甲基化状态。例如，微生物来源的丙酸可通过降低IL-6基因内含子区甲基化水平，抑制IL-6产生，减轻炎症。
  • •
    癌变转化：ELF4基因低甲基化、IRF8和BVES基因启动子高甲基化等事件，构成了UC向CRC转化的表观遗传基础。
• •
  靶向DNA甲基化的治疗探索
  牛奶来源的外泌体、抗生素混合物、黄酮类化合物阿尔皮宁（Alpinetin）等可通过下调DNMTs（如DNMT1, DNMT3）或改变特定基因（如Foxp3）甲基化水平，在实验模型中显示抗UC作用。然而，DNA甲基化酶的全局性抑制可能带来广泛效应，其特异性靶向治疗仍面临挑战。

组蛋白修饰在UC中的影响

组蛋白修饰是对组蛋白N端尾进行化学修饰（如乙酰化、甲基化、乳酸化、瓜氨酸化等），通过改变染色质结构调控基因转录。

• •
  组蛋白修饰酶与修饰谱的改变
  组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶（HAT）和去乙酰化酶（HDAC）动态调控，而甲基化则由组蛋白甲基转移酶（HMT，如EZH2催化H3K27me3）和去甲基化酶（如JMJD3去除H3K27me3）催化。UC患者结肠组织中，组蛋白H3乙酰化水平显著降低且与疾病严重度负相关。H3K27me3修饰水平、HDAC1/7表达等可作为区分IBD亚型或预测癌变风险的潜在标志。组蛋白H3K9乙酰化和H3K18乳酸化与抑制巨噬细胞焦亡相关。肽酰基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）介导的组蛋白瓜氨酸化参与中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成，影响黏膜出血和溃疡。
• •
  菌群代谢物与组蛋白修饰的互作
  肠道菌群代谢产物，特别是丁酸盐，作为HDAC抑制剂（HDACi），可通过抑制HDAC（如HDAC3, HDAC8）活性，增加组蛋白乙酰化水平，进而影响基因转录。丁酸盐能促进调节性T细胞（Treg）分化、增强Foxp3表达、上调Slc26a3和紧密连接蛋白表达，从而维持免疫稳态和屏障完整性。菌群失调导致代谢物紊乱，可能通过降低组蛋白乙酰化水平沉默保护性基因，形成炎症加剧表观遗传失调的恶性循环。
• •
  靶向组蛋白修饰的治疗策略
  EZH2抑制剂通过增加H3K27me3修饰抑制NLRP3炎症小体活化。JMJD3抑制剂GSK-J1通过调节H3K27me3水平影响Th17/Treg平衡，缓解结肠炎。泛HDAC抑制剂（如Givinostat, Vorinostat）在临床前研究中显示出改善上皮屏障功能、促进黏膜修复和抑制炎症的作用。特异性HDAC6抑制剂WT161、组蛋白乙酰转移酶p300抑制剂C646可通过干扰NLRP3炎症小体组装发挥抗炎效应。HDAC1/3抑制剂MS-275、长期低剂量阿司匹林（ASA）也通过调节组蛋白乙酰化（如H3K27ac）水平显示治疗潜力。然而，HDAC抑制剂的细胞特异性效应和潜在脱靶效应是其临床转化需克服的障碍。

RNA修饰的新兴角色

RNA修饰，特别是N6-甲基腺苷（m⁶A）修饰，是重要的转录后调控机制，由甲基转移酶复合物（METTL3/METTL14/WTAP）、去甲基酶（FTO/ALKBH5）和阅读蛋白（如IGF2BP2）动态调控。

• •
  m⁶A修饰的调控机制
  肠上皮细胞（IECs）中METTL14缺失会破坏细胞屏障完整性，其机制与m⁶A修饰调控IκBα（Nfkbia）mRNA稳定性有关。T细胞中METTL14缺失通过降低Socs基因mRNA的m⁶A修饰水平，增强其稳定性，抑制IL-2-STAT5信号，导致Treg细胞失调和自发结肠炎。黄连素小檗碱（Coptisine）可通过上调METTL14表达抑制M1巨噬细胞极化。m⁶A阅读蛋白IGF2BP2通过稳定GPX4 mRNA抑制铁死亡，发挥抗UC作用。去甲基酶FTO缺失导致m⁶A修饰增加，降低CerS6 mRNA稳定性，进而影响神经酰胺合成，促进Th17分化和结肠炎。
• •
  其他RNA修饰
  N7-甲基鸟苷（m⁷G）修饰相关基因（如NUDT7, NUDT12, POLR2H, QKI, PRKCB）在UC中表达异常，并与炎症通路富集相关，显示出诊断潜力。

多层表观遗传协同调控

UC中的表观遗传调控是一个多层次、相互关联的网络。不同表观遗传机制之间存在交叉对话。例如，ncRNAs可调控DNA甲基化（miR-182-5p靶向DNMT3A）和组蛋白修饰（circ-CCND1结合KDM6B影响H3K27me3）。DNA甲基化与组蛋白修饰也存在协同（如DNMT3B被H3修饰招募）。METTL14介导的m⁶A修饰可调控lncRNA DHRS4-AS1稳定性。METTL3介导的m⁶A修饰和组蛋白乳酸化可协同激活Kcnk6，促进炎症相关癌变。阐明这些复杂的调控网络将为UC治疗提供新的干预策略。

挑战与展望

UC表观遗传学研究仍面临诸多挑战，包括确立表观遗传改变与疾病的因果关系、解析特定细胞类型中的特异性功能、克服ncRNAs药物递送效率低和脱靶效应、开发高分辨率表观基因组图谱技术等。未来研究应借助单细胞多组学、新型靶向技术（如PROTAC、纳米递送）等前沿手段，在细胞和微环境水平精确解析表观遗传调控网络，推动表观遗传生物标志物和靶向治疗策略的临床转化，最终实现UC的精准诊断和治疗。