利用可编程纳米脂质体平台，通过内源性铜离子富集和一氧化氮气体控释技术，在胶质母细胞瘤中实现超声可视化的铜死亡现象

《ACS Nano》：Ultrasound-Visualized Cuproptosis in Glioblastoma via Endogenous Copper Sequestration and Nitric Oxide-Gas Controlled Release Using a Programmable Nanoliposomal Platform

本研究开发多功能纳米脂质体DSF/S1P/ISDN-Lipos，通过靶向肿瘤并调控内源性铜代谢，克服耐药性并实现实时监测，有效抑制胶质母细胞瘤生长。

　　

铜死亡（Cuproptosis）是一种依赖铜的细胞死亡机制，作为一种潜在的抗癌策略，但仍面临诸多挑战：外源性铜补充可能导致全身毒性；肿瘤可通过谷胱甘肽（GSH）介导的解毒机制进行适应；同时，肿瘤会上调铜的排出能力以应对这种死亡机制。这些限制因素会阻碍线粒体呼吸功能障碍和蛋白质毒性应激，而这两者正是铜死亡发生的关键机制，因此亟需针对肿瘤特异性调节铜的代谢。在这里，我们开发了一种多功能纳米脂质体（DSF/S1P/ISDN-Lipos），它能够劫持内源性铜转运系统，实现肿瘤部位的铜死亡诱导，并通过气体增强型超声技术实现实时治疗监测。这种纳米脂质体由靶向肿瘤的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）、对GSH反应敏感的一氧化氮前体异山梨醇二硝酸酯（ISDN）以及铜螯合剂双硫仑（DSF）模块化组装而成。首先，它能够穿越血脑肿瘤屏障并在胶质母细胞瘤中特异性积累；随后，在肿瘤内部，GSH将DSF转化为二硫代氨基甲酸盐（DTC），在脂质体表面将内源性铜螯合为Cu(DTC)₂复合物。当这些复合物被细胞内化后，释放出的Cu(DTC)₂和ISDN产生的NO会消耗GSH，并抑制ATP7B转运泵的活性，从而加剧铜的过载，引发脂质化蛋白质聚集和铁硫簇的降解。值得注意的是，NO产生的超声信号能够实现对铜转运动态的时空映射。在体内实验中，DSF/S1P/ISDN-Lipos表现出良好的生物安全性，并显著抑制了原位胶质母细胞瘤的生长。这项研究提出了一种治疗性诊断方法，通过气体疗法与内源性金属重编程相结合，以克服肿瘤的适应性抵抗。