关于非晶态固体分散体在体内性能的见解：利用替代标志物评估药物释放曲线及进行药代动力学分析

《Molecular Pharmaceutics》：Insights into In Vivo Performance of Amorphous Solid Dispersions: Evaluation Using a Surrogate Marker for Drug Release Profiles and Pharmacokinetic Analysis

本研究通过去卷积分析法，以亲脂性药物卡马西平（CARB）和 Fenofibrate（FEN）为模型，比较了不同HPMC衍生物制备的ASD制剂的体外释放与体内吸收相关性，发现药物释放速率显著影响其溶解度、胃肠滞留时间和吸收表面积，验证了该方法的可靠性。

　　

本研究通过使用替代标志物进行解卷积分析，揭示了难溶性药物的非晶固体分散体（ASD）制剂在体内的释放性能。卡马西平（CAR）和非诺贝特（FEN）分别被用作药物释放的替代标志物以及难溶性药物的模型。制备了三种含有CAR（3 wt%）和FEN（30 wt%）的ASD，这些ASD使用羟丙基甲基纤维素（HPMC）制成，并具有速释特性（ASD-HPMC），以及两种具有不同pH依赖性释放特性的HPMC衍生物（HPMC醋酸琥酸盐，HPMCAS，ASD-HPMCAS-LF和ASD-HPMCAS-HF）。每种ASD中的FEN的体外释放曲线与CAR相似，两种化合物均表现出依赖于聚合物的释放行为（释放速率：ASD-HPMC > ASD-HPMCAS-LF > ASD-HPMCAS-HF）。FEN的释放速度较慢，延长了达到最大浓度所需的时间；然而，最大浓度本身并未受到影响。大鼠口服后FEN的吸收顺序为：ASD-HPMC > ASD-HPMCAS-HF > ASD-HPMCAS-LF，而CAR无论使用何种聚合物都能被完全吸收。血浆中CAR的释放曲线解卷积分析表明，体内的药物释放曲线与体外释放结果一致。在FEN的吸收速率时间曲线中，通过解卷积分析得到的结合药物浓度和吸收清除率的混合参数显示，ASD-HPMC在整个吸收过程中保持了相对较高且稳定的吸收速率。相比之下，ASD-HPMCAS-LF在1.5小时内的吸收速率仅为ASD-HPMC的一半，随后迅速下降，导致FEN的吸收改善效果有限。对于ASD-HPMCAS-HF，其吸收速率在6小时内逐渐增加，但仍仅为ASD-HPMC的一半，使得三种ASD中的FEN吸收效果处于中等水平。这些吸收速率的差异表明，药物释放曲线显著影响溶解的FEN量、其在胃肠道中的滞留时间以及可用于吸收的有效表面积。本研究证明了所提出的方法能够可靠地评估ASD制剂的体内性能。