基于过渡金属的 Dearomatization 策略用于合成功能化的顺式四氢-2-氧吲哚

《Organometallics》：Transition-Metal-Based Dearomatization Strategy for the Synthesis of Functionalized cis-Tetrahydro-2-Oxindoles

cis-四氢-2-氧吲哚类化合物通过钨基过渡金属催化的 dearomatization strategies 合成，涉及苯磺酰醚配位、质子化、酯核/胺基加成及硫解过程。该模块化方法可高效构建1,2,5-取代的半饱和吲哚骨架，无需保护基团，耐受多种官能团，产率达51-89%，适用于药物发现中的化合物库开发。

　　本文探讨了一种基于过渡金属催化的策略，用于合成具有特定结构的顺式四氢-2-氧吲哚化合物。这类化合物在药物化学中具有重要价值，因其在天然产物和药物分子中的广泛存在。研究团队通过设计一种特殊的钨配合物，利用其对苯基磺酮的配位能力，成功实现了对这类化合物的高效合成。整个过程涉及多个关键步骤，包括配位、质子化、酯亲核试剂的加入、胺的引入以及最终的金属脱除，从而获得目标产物。

首先，该方法以苯基磺酮作为起始原料，通过钨配合物的配位作用，使苯基环失去芳香性，形成一个非芳香性的中间体。这一中间体在后续反应中经历了两次质子化过程，第一次发生在苯基磺酮的C4位置，而第二次则在环状结构中的C5位置。在C5位置的质子化后，引入了不同的胺类试剂，这些胺能够与配合物中的γ-内酰胺结构进行反应，形成最终的四氢-2-氧吲哚化合物。这一反应过程在多种条件下都能高效进行，最终产物的收率在51%至89%之间，显示出良好的适用性。

值得注意的是，四氢-2-氧吲哚化合物在传统合成方法中几乎未被广泛研究，这可能是由于其在合成过程中容易发生芳香化反应，导致结构不稳定。然而，通过钨配合物的稳定作用，这些中间体得以在固体状态下保持稳定，即使在高温条件下也能避免分解。这种稳定性为后续的进一步功能化提供了可能性。此外，通过酸处理，可以将四氢-2-氧吲哚化合物转化为η2-烯丙基盐，这些盐在惰性气氛下表现出较高的稳定性，成为进一步合成的重要中间体。

在功能化过程中，研究人员使用了多种亲核试剂，包括碳、氮和硫类型的试剂。这些试剂能够选择性地与η2-烯丙基盐的C5位置发生反应，从而生成具有不同取代基的四氢-2-氧吲哚化合物。这一选择性主要基于反应的动力学因素，而非热力学偏好。具体来说，亲核试剂的添加位置受到邻近的内酰胺氮原子的立体效应影响，使其更倾向于在C5位置发生反应，而不是在C7位置。这种高度的选择性使得合成过程更加高效和可控。

在脱除金属的过程中，研究团队尝试了不同的氧化剂，如四氟硼酸钠（NOPF?）和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）。这些氧化剂能够有效地将四氢-2-氧吲哚化合物从金属配合物中释放出来，最终获得有机产物。其中，对于胺类衍生物，需要在低温和短反应时间内进行脱除，以避免过度氧化。而对于含硫的化合物，DDQ表现出更优异的脱除效果，能够生成目标产物。脱除后的产物收率在53%至80%之间，显示出该方法在实际应用中的可行性。

该合成方法的一个显著优势是其对多种官能团的高度容忍性，包括胺、硫醇、酚、醇、酰胺和酯等。这意味着在合成过程中无需使用特殊的保护基团，简化了反应条件。此外，该方法避免了卤化物和贵金属的使用，降低了合成成本，提高了环境友好性。通过这种方法，研究团队能够快速构建多样化的生物活性化合物库，为药物发现提供了新的可能性。

在实验过程中，研究人员通过二维核磁共振（2D NMR）和单晶X射线衍射（SC-XRD）等技术对合成的化合物进行了结构确认。这些技术不仅验证了目标产物的结构，还帮助确定了其立体构型。例如，SC-XRD数据确认了某些化合物的顺式环状结构，而2D NMR数据则提供了关键的核磁共振相互作用信息，如H5与PMе?配体之间的NOE相互作用，这些信息对于理解反应机制和产物结构至关重要。

此外，该方法还能够生成具有多个立体中心的化合物，这些立体中心来源于最初的苯基环。通过控制反应条件，研究人员能够获得具有特定立体构型的产物，这为合成具有复杂立体结构的天然产物和药物分子提供了新的思路。值得注意的是，虽然本文未探讨如何实现手性富集，但通过手性钨配合物的使用，未来有望进一步实现对有机产物的手性控制，从而获得具有更高生物活性的化合物。

综上所述，该方法不仅提供了一种新的合成策略，还展示了其在药物化学中的广泛应用潜力。通过过渡金属催化的脱芳香化反应，研究人员能够高效合成多种顺式四氢-2-氧吲哚化合物，并且这些化合物具有良好的生物活性和药物样性。该方法的模块化特点使其能够快速构建多样化的化合物库，为药物发现和开发提供了重要的工具。未来，随着对反应条件的进一步优化和对金属配合物手性控制的研究，该方法有望在药物化学领域发挥更大的作用。