分析大承气汤在结直肠癌手术后缓解术后肠梗阻的机制

《Journal of Nutritional Oncology》：Analyzing the mechanism by which the Dachengqi decoction resolves postoperative intestinal obstruction after colorectal cancer surgery

肠道梗阻后彩色oulombrectomy（DCQD）的药理机制及活性成分研究，采用网络药理学方法结合分子对接技术，鉴定出3个关键活性成分（isosinensetin、tetramethoxyluteolin、5,7,4’-trimethylapigenin）和9个核心靶点（TP53、STAT3、ESR1、SRC、EGFR、AKT1、CTNNB1、BCL2、PIK3CA），证实其通过调控PI3K/AKT等93条KEGG通路发挥治疗作用。

　　肠梗阻是结直肠癌手术后常见的并发症，严重影响患者的健康预后。其发生率在1.9%到15.6%之间，长期并发症率高达25%，可能导致死亡风险增加。因此，术后尽早恢复胃肠功能是术后康复的重要组成部分，也是消化系统加速康复手术理念的核心内容。目前，肠梗阻的治疗多采用保守疗法，包括胃肠减压、维持水电解质平衡和抗感染治疗，但疗效有限，且复发率较高。在某些情况下，可能需要手术干预，但重复手术可能带来更高的复发风险，从而延长病程，甚至危及生命。

相比之下，传统中医体系注重整体治疗，不仅缓解症状，还针对病因进行干预。已有大量研究表明，中医在治疗肠梗阻方面具有显著的疗效。在中医理论中，肠梗阻被归类为“肠结”，治疗原则是“祛邪通腑”，即通过消除病邪，促进肠道气机运行，从而恢复肠道功能。大承气汤（DCQD）是一种常用于治疗肠梗阻的中药方剂，其主要成分包括大黄、枳实、厚朴和芒硝。大承气汤能够促进胃肠蠕动，调节胃肠功能，已被证明在治疗结直肠癌和便秘方面具有药理学基础。近年来，它在治疗术后肠梗阻和促进肠道功能恢复方面也表现出良好的效果。然而，目前对其具体作用机制和有效成分的研究仍不充分，因此进一步探讨其药理学基础和作用机制具有重要意义。

本研究采用网络药理学方法，系统分析了大承气汤在治疗肠梗阻中的潜在分子机制。首先，通过传统中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP）以及传统中药综合数据库（TCMID）筛选出大承气汤中的活性化学成分，结合口服生物利用度（OB）≥30%和药物样性（DL）≥0.18的筛选标准，最终获得41种活性成分。这些成分的靶点通过TCMSP、UniProt、PubChem和Swiss Target Prediction等数据库进行预测。随后，从GeneCards、OMIM、PharmGKB和TTD等数据库中获取与肠梗阻相关的靶基因，共筛选出995个相关靶点。通过交集分析，最终确定141个共同靶点，并进一步通过Venny 2.1.0工具识别出这些靶点之间的重叠部分。

在分子机制方面，对141个交集靶点进行了基因本体（GO）功能富集分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，结果显示这些靶点显著富集于44个GO条目和93个KEGG通路。通过Cytoscape软件构建了“大承气汤-成分-靶点”网络图，并进一步利用STRING 12.0平台分析了蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络。结果显示，核心靶点包括TP53、STAT3、ESR1、SRC、EGFR、AKT1、CTNNB1、BCL2和PIK3CA。这些靶点在多种生理和病理过程中发挥关键作用，如细胞周期调控、炎症反应、细胞凋亡、信号传导等。

进一步的分子对接实验验证了这些核心靶点与活性成分之间的结合能力。结果显示，三种关键成分——异鼠李素（isosinensetin）、四甲氧基黄酮（tetramethoxyluteolin）和5,7,4’-三甲基芹菜素（5,7,4’-trimethylapigenin）均能与核心靶点形成强结合。这些成分可能通过影响TP53、STAT3、ESR1、SRC、EGFR、AKT1、CTNNB1、BCL2和PIK3CA等靶点，调节肠道功能，减轻炎症反应，促进组织修复和细胞凋亡。

在深入探讨这些靶点的作用机制时，发现TP53是一种重要的抑癌蛋白，通过诱导细胞周期停滞和细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。其突变在多种癌症中普遍存在。STAT3的激活通过调控NF-κB的表达，影响炎症因子的释放，从而促进肠道炎症和组织损伤。ESR1则通过调节肠道微生物群的组成和功能，维持肠道微生态平衡，同时减轻炎症反应，降低炎症因子水平。此外，ESR1还可能通过调节肠道蠕动，促进肠道功能恢复。EGFR在炎症反应、免疫调节和组织修复中起关键作用，尤其在败血症中，其通过调控细胞增殖、凋亡和分化发挥重要作用。同时，EGFR可能影响溃疡性结肠炎的发生发展。BCL2的高表达可抑制细胞凋亡，从而保护肠道黏膜完整性。AKT1作为AKT家族的一员，参与炎症反应、代谢调控、血管生成、细胞增殖和组织再生等过程。它还能通过激活NF-κB通路，抑制过度炎症反应，减少组织损伤。此外，AKT1通过磷酸化多个下游靶点蛋白，如mTOR、Forkhead box O转录因子、糖原合成酶激酶3、Bcl2家族成员和NF-κB等，调节炎症、凋亡和增殖。PI3K/AKT信号通路的异常激活与炎症、细胞增殖和凋亡密切相关，同时促进促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的表达。因此，针对PI3K/AKT通路的调控可能成为治疗肠梗阻的有效策略。

大承气汤中的各成分也具有多种生物活性。例如，大黄具有泻下作用，促进排便，清除肠道积滞。芒硝则辅助大黄，帮助清除体内热邪，同时使大便软化，便于排出。厚朴通过促进气机运行，消除胀满，缓解肠道积滞。而枳实则有助于大黄和芒硝的协同作用，加快热邪的排出，从而有效缓解术后胀满和腹胀症状。此外，大承气汤中的某些成分还能够刺激胃肠神经，促进神经递质如儿茶酚胺、一氧化氮（NO）、物质P和乙酰胆碱的分泌，从而增强胃肠蠕动能力。同时，该方剂还具有抗菌、抗炎和解毒作用，有助于减轻肠道炎症水肿，促进炎症性肠梗阻的恢复。

研究表明，枳实中的成分主要包括黄酮类、挥发油和生物碱，这些成分能够调节胃肠系统，具有抗氧化和抗炎作用，并通过调节胃肠激素、胃 Cajal 间质细胞和胃肠平滑肌细胞，改善胃肠动力。黄酮类化合物被认为是这些胃肠效应的主要成分。此外，枳实中的总黄酮还被证明能够调节小鼠肠道微生物群，提高其多样性和丰度，同时降低炎症因子如IL-6、IL-1β和TNF-α的水平。此外，还观察到超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的水平上升，这表明枳实可能通过抗炎和抗氧化机制减轻肠道黏膜炎。同时，研究还发现，枳实能够通过上调c-kit和SCF的表达，激活SCF/c-kit信号通路，从而增加胃 Cajal 间质细胞的数量，改善其超微结构，提升胃肠功能。

异鼠李素是一种具有多种保护作用的黄酮类化合物，包括抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒和抗癌特性。它能够减轻PM2.5对人支气管上皮细胞的损伤，这与其抑制炎症反应和诱导活性氧释放有关。此外，异鼠李素还能通过抑制AKT/GSK-3β/β-连环蛋白信号通路，减少胃癌AGS细胞的增殖并诱导其凋亡。四甲氧基黄酮也是一种天然黄酮类化合物，具有抗氧化和抗炎作用，能够通过降低细胞内钙离子水平和抑制NF-κB激活，减少肥大细胞释放炎症介质。

综上所述，大承气汤通过多种活性成分与核心靶点之间的相互作用，调节多种信号通路，从而发挥其治疗肠梗阻的作用。这些靶点包括TP53、STAT3、ESR1、SRC、EGFR、AKT1、CTNNB1、BCL2和PIK3CA，这些靶点在细胞周期调控、炎症反应、细胞凋亡、组织修复和免疫调节等方面具有重要作用。此外，大承气汤中的成分可能通过调节肠道微生物群、改善肠道微生态平衡、减轻炎症反应和促进胃肠蠕动等机制，实现对肠梗阻的治疗效果。

然而，本研究也存在一定的局限性。首先，未考虑个体差异，如年龄、性别和疾病严重程度等因素对大承气汤疗效的影响。其次，研究未涉及大承气汤在体内的吸收、分布、代谢和排泄特性，以及肠梗阻的严重程度。因此，未来的研究应进一步探索这些因素对大承气汤疗效的影响，并结合临床样本和实验验证，以更全面地阐明其作用机制。此外，还需开展更多临床试验，以验证大承气汤在治疗肠梗阻方面的实际疗效和安全性，从而为其临床应用提供更坚实的科学依据。

本研究不仅为大承气汤的临床应用提供了理论支持，也为进一步开发新的药物提供了研究基础。通过网络药理学和分子对接技术，明确了大承气汤可能的作用靶点和机制，为未来研究提供了新的方向。同时，这些研究结果也为中医治疗肠梗阻提供了现代科学的解释，有助于推动中医与现代医学的融合，提高其在临床中的应用价值。未来的研究应更加注重多学科交叉，结合生物信息学、分子生物学和临床研究，进一步揭示大承气汤的药理学机制，以期为肠梗阻的治疗提供更全面的解决方案。