简要报告：在HIV-1感染且已存在K65R/N突变的参与者中，Bictegravir/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide联合疗法在II/III/IIIb期临床试验中的疗效

《JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes》：Brief Report: Efficacy of Bictegravir/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide in Participants With Preexisting K65R/N in HIV-1 in Phase 2/3/3b Clinical Trials

HIV-1治疗药物B/F/TAF对携带K65R/N耐药突变患者的疗效研究。结果显示20例K65R/N突变患者均实现病毒学抑制（HIV-1 RNA<50 copies/mL），未出现治疗相关耐药。该突变常与其他耐药突变（如M184V/I、TAMs）共现，但B/F/TAF仍能有效控制病毒复制，证实其在携带K65R/N突变患者中的治疗潜力。

　　在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的治疗中，抗逆转录病毒治疗（ART）是控制病毒复制、延缓疾病进展和改善患者生活质量的核心手段。然而，HIV感染者在长期治疗过程中可能会出现病毒对某些药物的耐药性，这种耐药性可能会影响后续治疗方案的选择。在HIV治疗中，核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）是一类广泛应用的药物，其作用机制是通过模拟天然核苷酸的结构，阻止病毒逆转录酶（RT）的正常功能，从而中断病毒DNA的合成。尽管NRTIs在HIV治疗中发挥重要作用，但某些突变可能会导致其疗效下降，例如K65R和K65N突变。这些突变通常由NRTIs如阿巴卡韦（abacavir）、齐多夫定（zidovudine）和替诺福韦（tenofovir）等药物选择产生，且其对病毒的抑制效果显著降低。

尽管K65R/N突变在临床中较为少见，但它们的存在可能对治疗方案的疗效产生重要影响。替诺福韦（TFV）作为NRTIs中的一种，其作用机制依赖于病毒逆转录酶对核苷酸的整合。K65R/N突变会显著降低TFV及其前药替诺福韦二吡呋酯（TDF）和替诺福韦阿芬胺（TAF）的敏感性，因此在某些情况下，这些突变可能限制传统TFV为基础的治疗方案的效果。然而，随着新型药物的出现，例如包含整合酶抑制剂（INSTI）的固定剂量组合B/F/TAF（即bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide fumarate），HIV治疗策略正在发生变化。B/F/TAF是一种被广泛研究和应用的ART方案，尤其在已经实现病毒学抑制（VS）的患者中，该方案显示出良好的安全性和疗效。

本研究旨在探讨B/F/TAF在携带K65R/N突变的HIV感染者中的疗效。研究对象来自六项涉及2028名患者的II/III/IIIb期临床试验，其中20名患者被发现存在K65R/N突变。这些患者大多为男性，且HIV病毒亚型主要为B型。值得注意的是，这些患者在开始研究前已经接受过ART治疗，平均治疗时间长达9.2年。研究结果表明，尽管存在K65R/N突变，所有20名患者在接受B/F/TAF治疗后均实现了病毒学抑制，即HIV-1 RNA水平低于50 copies/mL，没有出现治疗失败或新的耐药性突变。这说明B/F/TAF在携带K65R/N突变的患者中仍然具有显著的疗效。

K65R/N突变通常与其他耐药性相关突变（RAMs）共同存在，如M184V/I突变和胸苷类似物突变（TAMs）。M184V/I突变主要影响病毒对拉米夫定（3TC）和恩曲他滨（FTC）的敏感性，而TAMs则与使用齐多夫定或去羟基吗啡（d4T）等药物有关。这些突变可能相互作用，导致病毒对多种NRTIs的耐药性增强。然而，研究发现K65R/N与M184V/I突变在某些患者中同时存在，并且并未影响B/F/TAF的疗效。此外，K65R/N与TAMs通常不会共存于同一病毒基因组中，因为它们之间存在相互拮抗的机制。但本研究中，有部分患者同时携带K65R/N和TAMs，且仍能维持病毒学抑制，这可能与病毒基因组的多样性或药物作用机制的互补性有关。

在分析这些患者的耐药性谱时，研究发现K65R/N突变主要与其他NRTI相关突变共存，如M184V/I、TAMs以及一些次要突变。同时，部分患者还携带非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）和蛋白酶抑制剂（PI）相关的耐药性突变，但这些突变并未显著影响B/F/TAF的疗效。这表明B/F/TAF的疗效不仅依赖于其对TFV的高耐药屏障，还可能受益于其对其他药物的抗病毒作用。整合酶抑制剂（INSTI）是B/F/TAF中的关键成分之一，它通过阻止病毒整合到宿主细胞的DNA中，从而发挥强大的抗病毒效果。这一特性可能在一定程度上弥补了K65R/N突变对TFV的耐药性，使得B/F/TAF在携带这些突变的患者中依然有效。

研究还指出，B/F/TAF在携带K65R/N突变的患者中表现出较高的病毒学抑制率，这与TAF的高系统稳定性密切相关。TAF作为一种前药，能够更有效地转化为活性形式TFV，从而在细胞内维持较高的药物浓度。此外，B/F/TAF的高抗病毒屏障，尤其是INSTI成分bictegravir（BIC）的长期半衰期，也可能是其疗效的关键因素。这些特性使得B/F/TAF在面对某些耐药性突变时，依然能够有效控制病毒复制。

尽管研究结果表明B/F/TAF在携带K65R/N突变的患者中表现出良好的疗效，但该研究也存在一些局限性。例如，由于缺乏单病毒基因组测序数据，无法确认这些突变是否存在于同一病毒基因组中。此外，K65R/N突变的检测主要依赖于病毒DNA测序，而无法确定这些突变是否存在于具有复制能力的病毒颗粒中。这可能影响对耐药性机制的全面理解，但研究仍提供了有价值的临床信息，表明B/F/TAF在这些患者中具有良好的抗病毒效果。

总体而言，本研究的结果为携带K65R/N突变的HIV感染者提供了一种新的治疗选择。B/F/TAF不仅能够有效控制病毒复制，还能在一定程度上克服某些耐药性突变的影响，这为其在临床中的广泛应用奠定了基础。未来的研究可能需要进一步探讨不同HIV病毒亚型对K65R/N突变的反应差异，以及在病毒学抑制状态下携带这些突变的患者是否能够长期维持疗效。此外，还需要关注其他可能影响B/F/TAF疗效的因素，如患者个体差异、药物依从性以及潜在的耐药性风险。这些研究将有助于优化ART方案，提高HIV治疗的整体效果，并为携带耐药性突变的患者提供更个性化的治疗策略。