马拉维针对抗逆转录病毒治疗失败的成人进行的多替拉韦（Dolutegravir）耐药性研究：2023年全国横断面调查

《JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes》：HIV Drug Resistance to Dolutegravir Among Adults Investigated for Antiretroviral Treatment Failure in Malawi: A 2023 National Cross-Sectional Survey

达芦齐韦为基础疗法（DBR）在马拉维应用广泛，本研究针对DBR治疗后病毒载量反弹的成人HIV感染者进行全国性调查，发现DBR耐药率为8.5%， NNRTI耐药55.1%，NRTI耐药22.6%。结论指出DBR有效性仍佳，依从性干预可显著提升病毒抑制率，建议优化药敏检测决策工具。

　　在马拉维，大约95.6%的接受抗逆转录病毒治疗（ART）的成年艾滋病病毒（HIV）感染者正在使用基于达芦那韦（DTG）的治疗方案。然而，关于这些患者中出现DTG耐药性的流行情况尚不清楚。为此，研究团队开展了一项全国性的HIV耐药性调查，重点针对那些在接受强化依从性咨询（IAC）后仍出现高病毒载量（VL）的成年患者。这项调查的目的是评估在DTG治疗方案下出现病毒学失败的患者中耐药性的情况，为临床管理和政策制定提供数据支持。

研究的时间范围是从2022年7月到2023年2月，研究者从马拉维25家治疗量最大的ART诊所中随机选取了18家作为调查地点。参与者必须满足特定条件，包括年龄在15岁以上、使用DTG治疗至少9个月、最近的病毒载量检测结果≥1000 copies/mL，并且已经完成了至少一次依从性咨询。这些患者被邀请提交血液样本，用于病毒载量检测和基因型耐药性分析。对于那些检测结果显示病毒载量仍然高于1000 copies/mL的患者，研究团队进一步分析了其HIV耐药性突变情况。研究使用了斯坦福大学HIV耐药性数据库（版本9.5）来解读基因型分析结果。研究结果以加权的耐药性流行率呈现，以考虑诊所内部的样本相关性。

调查共纳入了213名患者，其中212份样本成功进行了基因型耐药性分析。结果显示，这些患者中约有22.6%对核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）产生了耐药性突变，55.1%对非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）产生了耐药性，而仅4.9%对蛋白酶抑制剂（PIs）产生了耐药性。对于DTG耐药性突变，研究发现8.5%的患者存在主要的耐药性突变。具体而言，G118R和E138K突变各出现8次，R263K/A突变出现5次，Q148R突变出现3次，T66A/I/V突变出现3次。这些突变的发现表明，尽管DTG耐药性存在，但其发生率仍然较低。

研究结论指出，在接受DTG治疗且病毒学失败的马拉维成年患者中，大约有1/12的人出现了DTG耐药性。这意味着，对于大多数病毒学失败的患者，通过强化依从性咨询可以实现病毒载量的重新控制，从而避免需要更换为蛋白酶抑制剂（PI）为基础的治疗方案。这一发现对马拉维乃至整个撒哈拉以南非洲地区的HIV治疗策略具有重要意义，因为它强调了依从性干预在改善治疗效果方面的关键作用。

DTG是一种在撒哈拉以南非洲广泛使用的抗逆转录病毒药物，因其良好的耐受性、优越的疗效以及相对较高的遗传屏障而受到青睐。自2019年起，马拉维在全国范围内推行无条件过渡至DTG为基础的治疗方案，截至2022年3月，超过90万的成年HIV感染者中，有97%正在接受DTG治疗。然而，随着DTG的广泛使用，如何处理那些在治疗后仍未能有效抑制病毒载量的患者成为一个重要问题。

在DTG治疗方案实施之前，传统的治疗方案如替诺福韦/拉米夫定/依非韦伦（TLE）的使用导致了较高的非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）耐药性发生率，通常在50%到80%之间。在这种情况下，如果依从性干预未能改善患者的病毒载量，通常建议更换为蛋白酶抑制剂为基础的治疗方案。然而，随着DTG的广泛应用，一些研究开始表明，DTG耐药性的发生率较低。因此，对于某些特定的患者群体，是否需要进行基因型耐药性检测以指导治疗方案的调整，成为了一个需要进一步探讨的问题。

在马拉维，基因型耐药性检测的实验室能力有限，且检测成本较高，大约每份样本需要240美元。此外，检测结果的周转时间通常在1到数月之间，这在临床实践中可能会带来一定的延迟。因此，尽管耐药性检测对于指导治疗方案更换具有重要意义，但在实际操作中，这种检测的普及程度仍然受到限制。

为了更好地评估DTG耐药性的流行情况，研究团队选择了一项全国性的调查。调查中，研究人员发现，对于那些在强化依从性咨询后仍然未能有效抑制病毒载量的患者，其耐药性突变的分布情况显示出一定的模式。例如，NNRTI耐药性突变的出现率较高，而INSTI和PI的耐药性突变则相对较少。这表明，在这些患者中，NNRTI耐药性可能是一个更为普遍的问题，而DTG耐药性则相对少见。

研究团队还分析了患者的人口学和临床特征。结果显示，未能重新抑制病毒载量的患者平均年龄较低，且有较高的比例为15-24岁。此外，这些患者在开始DTG治疗时的平均时间较短，且其初始病毒载量较高。这些发现提示，年轻患者或治疗时间较短的患者可能更容易出现病毒学失败，这可能与他们的依从性行为或治疗启动时的病毒载量水平有关。

进一步的分析表明，对于NNRTI耐药性突变，最常见的突变包括K103NS、G190ASE和Y181CIV。对于NRTI耐药性突变，最常见的包括M184VI、T215C、K219Q和K65RE。而对于INSTI耐药性突变，最常见的包括G118R、E138K/A和R263K。这些突变的出现不仅影响了个体的治疗效果，还可能对公共卫生产生影响，尤其是在病毒载量未能被有效抑制的情况下，耐药病毒的传播风险可能增加。

此外，研究还发现，对于某些NRTI耐药性突变，如阿巴卡韦（ABC）和拉米夫定（3TC），其耐药性发生率较高，分别达到了20.1%和18.2%。这些数据表明，尽管DTG耐药性相对较低，但NRTI耐药性在某些患者中仍然较为常见，这可能与治疗方案中使用的NRTI药物有关。因此，在制定治疗方案时，需要综合考虑不同药物类别的耐药性风险。

研究团队还指出，对于那些未能重新抑制病毒载量但未发现耐药性突变的患者，他们可能面临更大的管理挑战。这类患者通常需要进一步的干预措施，例如更密集的依从性支持或更个性化的治疗方案。同时，研究也强调了在这些患者中探索新的治疗策略的重要性，例如使用长效治疗方案，这些方案不需要每日服药，可能有助于改善患者的依从性。

此外，研究团队在方法学上采取了多种措施以确保数据的准确性和代表性。他们选择了高流量的ART诊所作为样本来源，以确保调查结果能够反映全国范围内的情况。同时，他们采用了加权分析的方法，以调整不同诊所之间的样本比例差异，从而更准确地估计耐药性的流行情况。研究团队还对样本进行了质量控制分析，确保基因型检测结果的可靠性。

尽管研究取得了重要的发现，但也存在一些局限性。例如，由于调查仅在高流量的诊所中进行，因此结果可能无法完全代表马拉维全国的患者情况，尤其是那些在农村或小型诊所接受治疗的患者。此外，研究中未对DTG耐药性的风险因素进行深入分析，这可能影响对耐药性发生机制的理解。同时，研究未包括任何可能影响依从性的不良事件，这可能限制了对患者治疗失败原因的全面分析。

为了更好地应对HIV耐药性问题，研究团队建议，需要开发更有效的决策工具，以帮助识别那些最有可能出现耐药性的患者，从而优化基因型耐药性检测的使用。这些工具可以考虑包括风险因素如NRTI耐药性、依从性障碍等。此外，研究还强调了利用快速检测方法的重要性，例如尿液中的替诺福韦浓度检测，这些方法可以帮助快速识别患者的依从性问题，从而在早期采取干预措施。

总的来说，这项研究为马拉维的HIV治疗策略提供了重要的数据支持。结果显示，尽管DTG耐药性存在，但其发生率仍然较低，这表明DTG仍然是一个有效的治疗选择。然而，对于那些未能重新抑制病毒载量的患者，需要进一步的干预措施来改善他们的治疗效果。同时，研究也指出了在HIV耐药性监测和管理方面仍需加强，特别是在实验室能力、检测成本和检测时间方面。这些发现对于全球范围内的HIV治疗策略制定具有重要的参考价值，特别是在资源有限的地区，如何平衡耐药性监测与临床实践的可行性，是一个亟待解决的问题。