综述：间充质干细胞外泌体在增强生育力中的作用机制与应用

《Stem Cell Research & Therapy》：Mechanisms and applications of mesenchymal stem cell exosomes in enhancing fertility

本综述系统阐述了间充质干细胞外泌体（MSC-Exos）作为新型无细胞治疗策略在生育力增强领域的突破性进展。文章深入解析了MSC-Exos通过携带miRNA、蛋白质等活性物质，通过PI3K/AKT、TGF-β/Smad等关键信号通路，精准调控卵巢功能恢复（POI/PCOS）、子宫内膜修复（TE/IUA）及免疫微环境的重塑机制，为生殖障碍性疾病提供了极具临床转化潜力的治疗新范式。

　　

不孕症的全球现状与治疗挑战

不孕症影响全球约15%的育龄夫妇，病因涵盖女性排卵障碍（如PCOS、POI）、子宫病变（TE、IUA）、输卵管因素（慢性输卵管炎）及男性精子异常等传统辅助生殖技术（ARTs）存在成本高、成功率局限等问题。间充质干细胞（MSCs）虽具修复潜力，但存在免疫匹配难、活性不稳定等应用瓶颈。

MSC外泌体的生物学特性

MSC-Exos是直径30-150 nm的细胞外囊泡，通过ESCRT依赖/非依赖途径生成，携带蛋白质（CD63、HSP70）、脂质（神经酰胺）及核酸（miRNA、lncRNA）等活性物质。其优势在于稳定性高、无免疫原性，且能通过旁分泌机制模拟MSCs的治疗功能，成为再生医学的理想载体。

不同来源MSC-Exos的生育力修复作用

骨髓来源（BM-MSC-Exos）：miR-144-5p通过抑制PTEN激活PI3K/AKT通路，减少CTX诱导的颗粒细胞凋亡；miR-196b通过下调HOXA10促进VEGF、LIF表达，改善薄型子宫内膜容受性。

脂肪来源（ADSC-Exos）：miR-323-3p改善PCOS颗粒细胞功能；miR-21-5p通过IRS1/AKT通路调节糖脂代谢；胶原支架联合应用可增强卵巢滞留与修复效果。

脐带来源（UC-MSC-Exos）：miR-17-5p通过靶向SIRT7抑制氧化应激，修复化疗损伤的卵巢功能；miR-21-5p通过PDCD4/AKT轴促进子宫内膜上皮细胞增殖。

经血来源（MenSC-Exos）：通过调控TGFβ1/SMAD3和BMP7信号抑制子宫内膜纤维化，显著改善宫腔粘连模型中的腺体再生与血管生成。

核心作用机制的网络化调控

MSC-Exos通过七条关键通路协同作用：①VEGF/VEGFR促血管生成；②NF-κB炎症抑制；③PI3K/AKT抗凋亡；④TGFβ/Smad抗纤维化；⑤ROS清除抗氧化；⑥Hippo（YAP/TAZ）促进细胞增殖；⑦MAPK/ERK组织修复。这些通路交叉调控生殖细胞的存活、分化和微环境稳态。

疾病特异性治疗进展

卵巢功能障碍：在PCOS模型中，ADSC-Exos提升雌激素合成关键酶CYP19A1表达；在POI模型中，UC-MSC-Exos通过Hippo通路激活原始卵泡，恢复发情周期。

子宫内膜修复：MenSC-Exos通过下调α-SMA、胶原蛋白I抑制纤维化；UC-MSC-Exos与雌激素联用可协同降低TNF-α、IL-6等炎症因子。

输卵管与男性不育：UC-MSC-Exos通过降低caspase-3表达修复慢性输卵管炎上皮；AFSC-Exos通过递送miR-146a改善精子发生相关基因DAZL/VASA表达。

临床转化挑战与展望

当前MSC-Exos应用面临量产标准化、靶向递送效率、体内半衰期短等挑战。未来需结合多组学技术解析核心分子机制，开发高效提取工艺，并通过大型临床试验验证妊娠率、活产率等终点指标。作为个体化生殖医学的新载体，MSC-Exos有望颠覆传统治疗模式，为不孕症患者提供更安全、有效的解决方案。