综述：乳酸和乳酸化在癌症中的作用：免疫抑制和微环境重编程的驱动因素

《Experimental Hematology & Oncology》：Lactate and lactylation in cancer: drivers of immune suppression and microenvironmental reprogramming

本综述系统阐述了乳酸及其衍生的新型蛋白质翻译后修饰——乳酸化（lactylation）在肿瘤恶性进展中的核心作用。文章深入探讨了乳酸通过调控肿瘤细胞代谢、促进免疫抑制微环境形成，以及乳酸化修饰通过表观遗传机制重编程基因表达，从而驱动肿瘤增殖、转移、干细胞特性维持及治疗抵抗的分子机制。最后，文章展望了靶向乳酸代谢（如LDHA、MCTs）和乳酸化修饰作为潜在癌症治疗策略的应用前景。

　　

背景

为了支持其增殖、转移和生存，肿瘤细胞经历了广泛的代谢重编程。它们优先利用糖酵解而非氧化磷酸化来满足能量需求，即使在有氧条件下也是如此，这一现象被称为Warburg效应。这种代谢重编程不仅使癌细胞产生三磷酸腺苷（ATP），还产生了支持细胞生长、增殖和生物合成过程的关键代谢中间体。乳酸是Warburg效应的重要代谢产物，其在多种肿瘤中水平显著升高，往往预示着不良预后。

乳酸的大量积累促进了肿瘤的增殖、转移和治疗抵抗，并影响了肿瘤免疫治疗的效率。乳酸通过以下方式发挥其关键作用：(1) 作为能量支持满足肿瘤生长需求；(2) 通过与其受体结合参与信号转导，促进肿瘤生存和进展；(3) 通过单羧酸转运蛋白（MCTs）将大量乳酸转运到微环境中，这既缓解了乳酸积累对细胞本身的损伤，也导致了肿瘤微环境（TME）的酸化并重塑了免疫景观。

代谢重编程和表观遗传修饰都是癌症的特征。乳酸化是一种新发现的蛋白质翻译后修饰，于2019年首次被发现，它紧密地将这两个特征联系在一起。乳酸化的发现为理解表观遗传调控和细胞代谢之间的联系提供了新的视角。乳酸化广泛发生在组蛋白和非组蛋白的赖氨酸残基上，调控着参与癌症发展的基因表达。

肿瘤细胞中驱动乳酸产生的代谢途径

肿瘤细胞的高糖酵解活性导致过量的乳酸产生，使其成为乳酸的主要来源。这一糖酵解过程始于葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白从细胞外空间摄取。葡萄糖随后通过一系列酶促反应转化为葡萄糖-6-磷酸、果糖-1,6-二磷酸和丙酮酸。最后，丙酮酸在乳酸脱氢酶（LDH）的催化下转化为乳酸，并在此过程中产生ATP以供能。

乳酸也可以通过一系列酶促反应由谷氨酰胺转化而来。谷氨酰胺通过细胞膜上的氨基酸转运蛋白2（ASCT2）被运输到细胞内。在线粒体中，谷氨酰胺在谷氨酰胺酶（GLS）的作用下产生谷氨酸。谷氨酸在谷氨酸脱氢酶（GLUD）的作用下转化为α-酮戊二酸，而α-酮戊二酸通过部分三羧酸（TCA）循环反应在线粒体中转化为苹果酸。在细胞质中，苹果酸在苹果酸酶1（ME1）的作用下转化为丙酮酸，随后被还原为乳酸。这条代谢途径在肿瘤细胞中经常被上调，以提供关键的代谢物，如丙酮酸、乳酸和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），从而支持合成代谢生长和氧化还原稳态。

MCTs介导的乳酸穿梭与肿瘤代谢网络维持

单羧酸转运蛋白介导乳酸在肿瘤细胞和TME之间的双向穿梭。这些转运蛋白由溶质载体家族16（SLC16）编码，该家族包含14个成员（SLC16A1-SLC16A14），在营养转运、细胞代谢和pH稳态中起关键作用。其中，MCT1-MCT4是研究最广泛的质子偶联转运蛋白。除了促进乳酸跨质膜转运外，它们还负责丙酮酸、酮体（如乙酰乙酸和β-羟基丁酸）及其他必需单羧酸的跨膜运动。转运循环始于质子与MCT的结合，这促进了后续乳酸的结合。这引发了转运蛋白的构象变化，使得乳酸和质子能够共同跨膜转运。值得注意的是，乳酸的释放先于质子在膜另一侧的解离。

MCT1（SLC16A1）在各种组织中普遍表达，而MCT2（SLC16A7）主要在肝脏、肾脏、睾丸和脑中表达。MCT4（SLC16A3）主要分布在具有高糖酵解活性的组织中，如白色骨骼肌、星形胶质细胞和白细胞。MCT1、MCT2和MCT4的表达在多种肿瘤中显著上调，并与增强的糖酵解活性密切相关。MCTs介导的糖酵解和氧化性肿瘤细胞之间的乳酸转运，在肿瘤微环境内的代谢耦合和细胞间通讯中起着关键作用。

乳酸作为信号分子调控肿瘤行为

乳酸通过与其受体结合，作为信号分子调控肿瘤生物学的多个方面，包括免疫调节、代谢重编程和肿瘤进展。最明确的乳酸受体包括G蛋白偶联受体81（GPR81/HCAR1）、GPR132和GPR65。

GPR81最初被鉴定为主要在脂肪细胞和肌肉细胞表面表达的乳酸受体。后续研究表明，GPR81在多种恶性肿瘤中表达上调，包括结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌和唾液腺癌。值得注意的是，GPR81不仅在肿瘤细胞表面表达，也在TME中的非恶性细胞上表达，表明其在肿瘤-宿主相互作用中具有更广泛的作用。肿瘤细胞产生的乳酸通过MCTs输出，并与同一细胞表面的GPR81结合，启动自分泌信号级联。同时，肿瘤微环境中基质或免疫细胞释放的乳酸可以旁分泌方式激活邻近癌细胞的GPR81。相反，源自肿瘤细胞的乳酸也可能通过GPR81向邻近的非恶性细胞发出信号，凸显了肿瘤生态位内双向的乳酸-GPR81轴。当乳酸与GPR81相互作用时，会启动一个Gi蛋白介导的信号通路，下调腺苷酸环化酶功能，从而降低细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平。该信号级联有助于癌症中的代谢重编程、免疫逃逸和肿瘤细胞存活增强。

GPR132，也称为G2A，是G蛋白偶联受体家族成员，最近被鉴定为细胞外乳酸的传感器。GPR32主要表达在免疫细胞表面，在调节其增殖、迁移和分化中起关键作用。例如，乳酸可以结合自然杀伤（NK）细胞上的GPR132，抑制干扰素-γ（IFN-γ）和颗粒酶B（GZMB）的表达，从而促进肿瘤进展。类似地，肿瘤细胞衍生的乳酸可以结合巨噬细胞上的GPR132，促进其向M2表型极化，这与免疫抑制和肿瘤支持功能相关。

GPR65，也称为TDAG8，是一种质子敏感的GPCR，能感知酸性TME，并转导乳酸和酸中毒衍生的信号，以调节肿瘤和免疫细胞功能。在肿瘤细胞中，GPR65激活通过参与cAMP/蛋白激酶A（PKA）和MAPK信号通路促进存活和增殖，从而增强对酸性应激的适应性并驱动肿瘤进展。高GPR65表达与几种实体瘤的不良预后相关。值得注意的是，GPR65表达也影响免疫治疗结果：在B细胞急性淋巴细胞白血病小鼠模型中，低GPR65表达赋予了对CD19+ CAR T治疗的抵抗性，部分是通过重塑肿瘤-巨噬细胞相互作用。GPR65缺陷增加了肿瘤细胞中血管内皮生长因子A（VEGFA）的产生，从而扩增了巨噬细胞并使其偏向M2样免疫抑制表型。除了肿瘤细胞，GPR65在免疫群体上高表达，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。在肥胖驱动的癌症模型中，油酸积累创造了酸性环境，TAMs通过GPR65感知此环境，促进其向促肿瘤状态极化并加速肿瘤生长。在胶质瘤中，GPR65是TAMs上主要的乳酸受体，它激活cAMP/PKA/CREB通路，诱导高迁移率族蛋白B1（HMGB1）分泌，并促进胶质瘤进展。GPR65的药理学抑制在临床前模型中已显示出抗胶质瘤潜力。总之，GPR65是肿瘤-免疫相互作用的关键调节因子，也是酸性TME中一个有前景的治疗靶点。

乳酸重编程肿瘤细胞代谢并驱动恶性进展

为了维持持续生长和存活，肿瘤细胞对能量的需求显著增加。作为糖酵解过程中的关键代谢产物，乳酸不仅作为能量底物支持肿瘤细胞代谢，还以多种方式促进肿瘤进展。越来越多的证据支持乳酸能增强肿瘤细胞的增殖能力、转移潜力和血管生成水平，同时还参与维持干细胞特性并介导其抗癌治疗抵抗，进一步促进恶性表型的形成。

增殖

乳酸在促进肿瘤增殖中的作用已被广泛研究。由于快速分裂的细胞需要升高的葡萄糖代谢来支持增殖，因此乳酸在这些细胞中含量丰富。乳酸负责促进多种肿瘤的增殖，如肝细胞癌、乳腺癌和肺腺癌。例如，锌指E盒结合同源框蛋白1（ZEB1）通过激活Warburg效应中的关键酶——肌肉型磷酸果糖激酶-1（PFKM）的表达来促进肝细胞癌（HCC）增殖，导致糖酵解增强和乳酸水平升高。类似地，含反式激活结构域的p73（TAp73）通过上调糖酵解中的另一个关键酶——肝型磷酸果糖激酶-1（PFKL）的表达来加速肿瘤增殖，从而增强葡萄糖消耗和乳酸产生。此外，乳酸通过上调葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的活性来增强磷酸戊糖途径，从而支持氧化还原稳态并促进乳腺癌细胞的增殖。

此外，LDHA介导的乳酸产生是肿瘤增殖的核心驱动因素。肿瘤细胞通过上调LDHA表达和酶活性来增强乳酸积累并维持增殖能力。例如，在胰腺癌中，转录因子叉头框蛋白Q1（FOXQ1）直接激活LDHA转录，从而增加乳酸输出并促进肿瘤生长。除了转录调控，翻译后修饰进一步放大了LDHA活性。由赖氨酸乙酰转移酶7（KAT7）催化的赖氨酸118位点的乙酰化增强了LDHA的酶功能和蛋白质稳定性，最终促进肿瘤增殖。

转移

转移，定义为肿瘤细胞在远处解剖部位的扩散和定植，仍然是癌症相关死亡的主要原因。乳酸作为糖酵解的关键副产物，通过促进上皮-间质转化（EMT）、血管生成和其他促转移过程来促进转移。

肿瘤细胞内增强的乳酸产生在驱动转移中起着关键作用。在乳腺癌中，乳酸上调跨膜蛋白105（TMEM105），进而促进糖酵解和LDHA介导的乳酸生成，建立了一个促进肝转移的正反馈环。在前列腺癌中，用FX11药理学抑制LDHA显著抑制了乳酸驱动的肿瘤细胞迁移和血管生成。类似地，在结直肠癌（CRC）中，肿瘤分泌的Dickkopf相关蛋白2（DKK2）通过增强糖酵解来加速乳酸产生。机制上，DKK2与脂蛋白受体相关蛋白6（LRP6）相互作用，激活PI3K/Akt/mTOR通路，从而促进乳酸产生和血管生成。在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，神经元囊泡运输相关蛋白1（NSG1）通过激活TGF-β/p-SMAD2轴来放大糖酵解和乳酸产生，从而驱动上皮-间质转化（EMT）并加速肿瘤进展。

除了增强乳酸产生，乳酸还通过激活下游信号通路来促进迁移、侵袭和间质样表型的获得。例如，乳酸-GPR81信号触发mTORC1/HIF-1α通路，从而诱导EMT并促进CRC转移。乳酸通过促进β-连环蛋白进入细胞核和丝束蛋白排出细胞核来重塑细胞骨架，从而促进宫颈癌细胞的侵袭和转移。

耐药性

在多种治疗抵抗的肿瘤中观察到乳酸水平升高。前述总结表明，乳酸在促进多种癌症类型的化疗抵抗中起作用。耐药的癌细胞经常表现出代谢重编程，其特征是糖酵解转换和乳酸输出增加。值得注意的是，抑制乳酸合成已被证明可以恢复对化疗和免疫治疗的敏感性。总之，这些发现突显了乳酸在介导肿瘤耐药性中的关键作用。

LDHA介导的乳酸产生已成为肿瘤耐药的关键驱动因素。在乳腺癌中，叉头框蛋白M1（FOXM1）已被确定为PI3Kα抑制剂耐药性的生物标志物。机制上，FOXM1的过表达增强了LDHA介导的乳酸产生，从而促进了对PI3Kα抑制剂的抵抗性。重要的是，在tasisib耐药异种移植模型中，PI3Kα抑制剂与激素治疗药物他莫昔芬联合使用显著降低了LDHA表达和乳酸水平，有效克服了耐药性。类似地，乳酸积累也通过调节下游信号通路在其他肿瘤环境中导致化疗抵抗。在顺铂耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中，升高的乳酸水平通过YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白2（YTHDF2）介导的N6-甲基腺苷（m⁶A）修饰抑制了叉头框蛋白O3（FOXO3）的表达。这种表观遗传调控增强了顺铂耐药NSCLC细胞在体外和体内的增殖能力和肿瘤生长。

除了对肿瘤细胞的自分泌效应外，乳酸还协调肿瘤微环境内的细胞间通讯，特别是通过重编程癌症相关成纤维细胞（CAFs）来促进治疗抵抗。例如，多激酶抑制剂安罗替尼通过诱导凋亡和将细胞周期阻滞在G2/M期来抑制胃癌（GC）细胞增殖。然而，当GC细胞与CAFs共培养时，这种抗肿瘤功效显著降低，凸显了基质区的保护作用。机制上，GC细胞分泌的乳酸通过促进CAFs中NF-κB激活和脑源性神经营养因子（BDNF）的分泌来促进药物治疗抵抗，而BDNF反过来作用于GC细胞以促进安罗替尼耐药。

此外，微生物群产生的乳酸同样促进肿瘤耐药。宫颈癌中肿瘤驻留细菌乳酸杆菌产生的乳酸通过调节肿瘤细胞代谢来促进治疗抵抗。肠道微生物群热带念珠菌通过促进肿瘤细胞糖酵解和乳酸产生来抑制错配修复系统，从而促进CRC对奥沙利铂的化疗抵抗。

癌细胞干性

癌细胞干性是癌症发展的核心驱动力。癌症干细胞（CSCs）具有标志性特性，包括强大的肿瘤起始潜能、自我更新和肿瘤内的多向分化能力。新证据表明，乳酸通过重编程CSCs的代谢特征和调控基因表达来维持肿瘤干性并加速进展。

在CRC中，非CSCs和CSCs表现出不同的代谢表型：非CSCs优先依赖糖酵解并产生丰富的乳酸，而CSCs更依赖氧化磷酸化（OXPHOS）。来自非CSCs的乳酸通过激活OXPHOS和AKT-Wnt/β-连环蛋白通路来增强CSC类器官形成和肿瘤起始能力。值得注意的是，CRC中的CSCs可以进一步分为缺氧和常氧亚群。常氧CSCs在血管化区域富集，表现出更大的传播和转移倾向。在这种情况下，微环境乳酸促进过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）介导的OXPHOS，从而促进转移扩散和肿瘤进展。

除了其代谢活性外，乳酸还通过调节抑制分化和诱导去分化的基因表达网络来促进CSCs富集。机制上，乳酸通过增加染色质可及性促进组蛋白乙酰化并增强MYC激活，从而强化肿瘤干性。在其他癌症中也观察到类似的机制，例如口腔鳞状细胞癌（OSCC）中，CAFs来源的乳酸增强了CSCs的干性。

乳酸塑造免疫细胞功能以促进免疫抑制

作为Warburg效应的标志，肿瘤产生过量的乳酸，这有助于缺氧和酸化肿瘤微环境的发展。除了其代谢作用外，乳酸作为一个关键的信号分子，介导恶性细胞与周围基质和免疫区室之间的动态相互作用。通过调节免疫检查点表达、协调免疫抑制细胞群的募集和极化，以及削弱T细胞和NK细胞的细胞溶解功能，乳酸主动驱动免疫逃逸和肿瘤进展。

乳酸调节免疫检查点

程序性死亡配体1（PD-L1）在肿瘤免疫逃逸和免疫抑制性肿瘤微环境的建立中具有不可替代的作用。乳酸已被证明可以上调肿瘤细胞表面的PD-L1表达。机制上，乳酸激活GPR81，导致细胞内cAMP水平降低和PKA活性降低。该级联促进转录共激活因子（TAZ）的激活，TAZ与转录因子TEA域家族成员（TEAD）合作，驱动肺癌细胞中PD-L1的表达。类似地，IL-6驱动的乳酸产生通过激活GPR81-cAMP-PKA信号级联上调葡萄膜黑色素瘤细胞上的PD-L1表达，从而促进免疫逃逸和肿瘤进展。

乳酸重编程癌症相关成纤维细胞

肿瘤细胞产生的乳酸可以被肿瘤微环境中的CAFs摄取。例如，在肺癌中，肿瘤来源的乳酸促进核仁和纺锤体相关蛋白1（NUSAP1）的核转位和CAFs中结蛋白（DESMIN）的转录活性，从而驱动其活化。活化的CAFs随后通过IL-8分泌招募TAMs，促进肿瘤进展。LDHA增强了胰腺导管腺癌（PDAC）细胞中的糖酵解和乳酸产生，而CAFs利用肿瘤来源的乳酸（通过MCT1）作为能源来维持其增殖。此外，乳酸刺激CAFs分泌IL-6，从而营造免疫抑制微环境，促进肿瘤进展。

相反，CAFs释放的乳酸很容易被肿瘤细胞摄取并满足其代谢需求。在前列腺癌中，CAFs来源的乳酸诱导肿瘤细胞中的脂质代谢重编程，导致脂滴积累增加，并为组蛋白乙酰化提供乙酰辅酶A，从而增强肿瘤侵袭性。

乳酸塑造免疫细胞表型

肿瘤细胞向TME释放大量乳酸，伴随着H⁺的积累，导致TME酸度增加。这种酸性环境损害抗肿瘤免疫细胞的功能。此外，乳酸通过抑制抗肿瘤免疫细胞的存活和细胞毒性功能，同时增强调节性免疫细胞的浸润和免疫抑制活性，从而促进肿瘤进展。

+ T细胞的肿瘤杀伤作用。另一方面，乳酸增强Tregs、MDSCs、TAMs和中性粒细胞的免疫抑制功能。'>

调节性T细胞（Tregs）

以表达叉头框蛋白P3（Foxp3）为特征的Tregs是建立免疫抑制性肿瘤微环境的关键参与者。越来越多的证据强调乳酸是Tregs扩增和免疫抑制功能的关键调节因子。在肿瘤微环境中，乳酸通过调节Tregs的浸润和活性来塑造抗肿瘤免疫。

一方面，乳酸驱动肿瘤细胞和CAFs分泌趋化因子，促进Tregs浸润到TME中。在胃癌中，肿瘤来源的乳酸结合GPR81，启动磷酸化p65的核转位并激活C-X3-C motif趋化因子配体1（CX3CL1）的转录。该趋化因子促进Tregs的浸润，进而抑制CD8⁺ T细胞的细胞毒性并促进肿瘤进展。此外，成纤维细胞摄取乳酸有助于其转化为炎症性CAFs（iCAFs），进而通过缺氧诱导因子1-α（HIF1α）/C-X-C motif趋化因子配体12（CXCL12）轴促进Tregs浸润。

另一方面，Tregs利用TME中的乳酸，通过支持代谢需求和调节基因表达来增强其免疫抑制能力。CAFs来源的乳酸影响T细胞分化以进一步促进肿瘤进展。它降低了抗肿瘤Th1细胞的比例，同时增强了幼稚T细胞中NF-κB的激活和Foxp3的表达，从而驱动其分化为Tregs。Tregs通过其表面的MCT1获取乳酸，这有助于细胞内信号级联。升高的乳酸摄取增强Foxp3表达，从而诱导泛素特异性肽酶39（USP39），这是维持细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）表达所必需的因子。该通路增强了Tregs介导的免疫抑制，并削弱了CTLA4靶向治疗的疗效。

乳酸还通过以细胞类型特异性方式调节程序性死亡-1（PD-1）表达来影响抗PD-1免疫治疗的反应。在Tregs中，乳酸促进活化T细胞核因子1（NFAT1）的核转位，导致PD-1上调。相反，它抑制CD8⁺ T细胞上的PD-1表达。这种差异调节破坏了效应性和抑制性T细胞群之间的平衡，最终限制了PD-1阻断的治疗益处。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）

TAMs是肿瘤进展、免疫抑制和免疫治疗抵抗的关键驱动因素。它们的促肿瘤功能部分是通过分泌免疫抑制性细胞因子如IL-10、精氨酸酶1（ARG1）和TGF-β来介导的。乳酸已成为TAM生物学的核心调节因子，协调M2极化并维持其免疫抑制表型。

在TME中，肿瘤细胞产生和分泌的乳酸对TAMs产生深远的调节作用。例如，在STK11/LKB1突变的肺腺癌中，肿瘤细胞通过MCT4输出乳酸，这促进了TAMs的M2样极化，同时损害了T细胞功能。沉默MCT4部分逆转了这种表型，并增强了免疫检查点阻断（ICB）的疗效。此外，乳酸参与肿瘤细胞和TAMs之间的双向串扰。在乳腺癌中，TAMs通过细胞外囊泡将髓系特异性长链非编码RNA（HISLA）转移给肿瘤细胞，增强糖酵解和凋亡抵抗；相反，肿瘤来源的乳酸上调TAMs中的HISLA，建立了一个强化肿瘤进展的正反馈环。

在乳酸介导的信号层面，肿瘤来源的乳酸激活免疫细胞中的多条通路，随后影响肿瘤行为。在垂体腺瘤中，乳酸激活TAMs中的mTOR通路，导致C-C motif趋化因子配体17（CCL17）分泌增加，CCL17与肿瘤细胞上的C-C motif趋化因子受体4（CCR4）结合并促进侵袭。类似地，在CRC中，由P