基于CT脑体积与血浆p-Tau217的双阶段策略在早期阿尔茨海默病淀粉样蛋白阳性风险分层中的价值

《Alzheimer's Research & Therapy》：CT-derived brain volumes and plasma p-Tau217 for risk stratification of amyloid positivity in early-stage Alzheimer’s disease

本研究针对Aβ病理早期检测成本高、可及性差的问题，开发了一种结合CT脑萎缩模式与血浆p-Tau217的双阶段诊断流程。研究证实该方案能准确预测Aβ PET阳性（总体准确率达95.8%），且非劣于MRI方案，为早期AD诊断提供了更经济、可及性更高的新路径。

　　

在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）研究领域，早期且准确地检测出大脑中的淀粉样蛋白-β（Aβ）病理沉积，是进行及时干预和治疗的关键前提。目前，Aβ正电子发射断层扫描（PET）和脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）生物标志物检测虽然是公认的“金标准”，但其高昂的费用、对特殊设备（如回旋加速器）的依赖以及CSF检测的侵入性，极大地限制了它们在常规临床实践，特别是基层医疗机构中的广泛应用。因此，开发一种既准确又经济、可及性高的替代方案，成为AD早期诊断领域亟待解决的重要问题。结构成像，如磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）和计算机断层扫描（computed tomography, CT），在认知障碍患者的初步评估中已被常规用于排除其他可逆性病因。其中，CT因其成本更低、扫描速度更快、禁忌症更少，在全球许多地区的临床实践中作为一线影像学检查手段。AD通常伴随着特征性的区域性脑萎缩模式，例如内侧颞叶和后顶叶的萎缩。如果能利用人工智能（artificial intelligence, AI）技术从常规CT扫描中精确量化这些萎缩模式，并将其与新兴的、微创的血浆生物标志物（如磷酸化tau217, p-Tau217）相结合，就有可能构建出一条高效、精准的诊断路径。这正是Yim等人发表在《Alzheimer's Research & Therapy》上的研究旨在探索和验证的核心思路。

为了开展此项研究，研究人员主要应用了几项关键技术。研究队列来自韩国痴呆加速研究登记库（K-ROAD），共纳入616名轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）或早期阿尔茨海默型痴呆（dementia of Alzheimer's type, DAT）参与者。关键技术包括：1）使用AI驱动的BeauBrain Morph软件对非增强CT图像进行自动化分析，获取14个脑区的体积并计算经年龄和性别校正的W-score；2）利用随机森林（random forest）机器学习模型，结合CT-derived W-score和载脂蛋白E ε4（Apolipoprotein E ε4, APOE ε4）基因型，对个体进行Aβ PET阳性风险分层；3）采用ALZpath p-Tau217免疫测定法在单分子阵列（SIMOA）平台上检测血浆p-Tau217浓度；4）以Aβ PET（使用[18F]florbetaben或[18F]flutemetamol tracer）Centiloid值≥20作为Aβ阳性的金标准，评估所提出诊断流程的效能。

CT-based风险分层模型的性能

研究的第一阶段，仅基于CT衍生的脑萎缩模式和APOE ε4状态，将参与者分为低、中、高风险组。在设定的95%敏感性和95%特异性阈值下，该模型表现出色：低风险组的阴性预测值（negative predictive value, NPV）高达95.8%，意味着该组人群基本可以排除Aβ病理；高风险组的阳性预测值（positive predictive value, PPV）达到98.4%，表明该组人群极有可能为Aβ阳性。有28.2%的参与者被归类为中等风险，需要进一步检测。

这种分层策略在不同认知阶段（MCI与DAT）中表现一致。例如，在MCI参与者中，中等风险组有74.8%为Aβ PET阳性，而高风险组这一比例升至98.0%。这表明CT-based模型能有效识别出那些尽管处于疾病早期但已存在Aβ病理的个体。

靶向性血浆p-Tau217检测对中等风险组的诊断优化

在第二阶段，研究人员仅对CT模型判定的中等风险组（占全队列28.2%）进行了血浆p-Tau217检测。这一策略极大地提升了诊断效率。结果显示，在该中等风险组内部，p-Tau217检测的PPV达到96.9%，NPV为74.7%。将两阶段结果合并后，整个诊断流程的总体准确率高达95.8%（95% CI: 94.2-97.4%），PPV和NPV分别提升至92.8%和88.9%。与单一的CT-only模型（曲线下面积area under the curve, AUC = 0.81）相比，结合p-Tau217的双阶段模型AUC显著提升至0.96（p<0.001）。

与MRI-based方法的比较

作为对照，研究团队也评估了基于MRI的类似双阶段流程。MRI模型在95%阈值下，将34.3%的参与者分为中等风险组，其低风险组NPV（98.2%）和高风险组PPV（98.3%）与CT模型相当。统计检验表明，CT-based流程的整体诊断性能（AUC, NPV, PPV）与MRI-based流程无显著差异（AUC: p=0.14; NPV: p=0.82; PPV: p=0.57），证明了CT方案的非劣效性。

研究结论与意义

本研究成功开发并验证了一种基于CT的双阶段诊断工作流程，用于预测MCI和早期DAT患者的Aβ PET阳性状态。其主要结论是：首先，利用AI从常规CT扫描中提取的脑萎缩模式，能够可靠地将个体划分为Aβ病理的低、中、高风险组，其预测效能与基于MRI的方法相当。其次，有针对性地对中等风险组进行血浆p-Tau217检测，能显著优化该亚组的诊断准确性。最终，该方案在达到高整体准确率（95.8%）的同时，将需要进行额外生物标志物检测的参与者比例降低了71.8%，显示出巨大的成本效益优势。

该研究的核心意义在于其卓越的临床实用性和可推广性。它巧妙地利用了临床上广泛可得、成本低廉的CT影像，结合仅在部分不确定病例中使用的血浆检测，构建了一条高效、精准的AD早期诊断路径。这对于医疗资源分布不均的地区、无法进行MRI检查的患者（如体内有金属植入物或患有幽闭恐惧症者）以及旨在进行大规模筛查的临床研究或公共卫生项目，提供了极具吸引力的解决方案。尽管研究存在一些局限性，例如队列来源于专科记忆门诊可能影响其普适性，CT显示的萎缩模式并非AD特有，以及模型可能过度依赖APOE ε4状态等，但其提出的策略为克服当前AD生物标志物检测面临的成本和可及性壁垒提供了切实可行的新方向。总之，这项研究标志着在实现阿尔茨海默病早期、精准、普惠诊断的道路上迈出了重要一步。