高光谱视网膜成像技术在记忆门诊中检测阿尔茨海默病的应用与价值

《Alzheimer's Research & Therapy》：Hyperspectral retinal imaging to detect Alzheimer’s disease in a memory clinic setting

本研究针对阿尔茨海默病（AD）传统诊断方法（如脑脊液分析、正电子发射断层扫描）成本高、侵入性强且难以普及的问题，探索了非侵入性高光谱视网膜成像（HSI）技术在记忆门诊队列中识别Aβ阳性患者的潜力。研究人员通过前瞻性横断面研究，结合CatBoost机器学习算法分析视网膜特定区域的光谱特征，发现 Superior 1、Superior 2 和中心凹（F）组合的模型预测性能最佳（AUC=0.77）。结果表明，HSI可作为AD早期筛查的潜在生物标志物，为临床提供更便捷的诊断工具。

　　

随着阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的定义从综合征转向生物学标准，如何早期、准确诊断成为临床面临的巨大挑战。传统方法如脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）分析和淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（Amyloid-PET）虽能直接检测AD核心病理蛋白——β-淀粉样蛋白（Amyloid-β, Aβ）的沉积，但其侵入性、高成本及操作复杂性限制了在基层医疗中的普及。更棘手的是，AD在出现明显症状前已有长达20年的病理积累期，而临床诊断的误诊率高达44%-71%，尤其在初级保健环境中更为显著。这一困境催生了对非侵入性、可扩展生物标志物的迫切需求。

近年来，视网膜作为“脑的窗口”引起研究者关注。视网膜与大脑共享相似的神经元结构、血-组织屏障及分子病理特征，研究表明Aβ在视网膜中的沉积与大脑病理具有相关性。高光谱成像（Hyperspectral Imaging, HSI）技术能够捕获物质在电磁波谱上的独特“指纹”，通过分析视网膜反射光的频率偏移，理论上可识别Aβ蛋白聚集引起的微小光谱变化。然而，既往HSI研究多限于小规模概念验证，其在真实世界记忆门诊场景中的性能尚未明确。

为此，Dallora等人在《Alzheimer's Research & Therapy》发表研究，首次在连续入组的记忆门诊队列中评估了HSI联合机器学习算法检测Aβ状态的能力。该研究招募了57名因认知主诉接受腰椎穿刺的患者（35名Aβ阳性，22名Aβ阴性），使用新型快照式高光谱相机在450–695 nm波段采集视网膜图像，并聚焦五个解剖区域（Superior 1/S1, Superior 2/S2, Inferior 1/I1, Inferior 2/I2, 中心凹/F）。通过剔除血管像素、提取平均光谱强度，研究人员采用嵌套交叉验证训练CatBoost分类模型，以CSF Aβ₄₂/Aβ₄₀比值作为金标准。

关键技术方法

研究为前瞻性横断面设计，纳入瑞典一家记忆门诊2023年1月至2024年5月连续就诊的患者。所有参与者均接受CSF分析（Aβ₄₂/Aβ₄₀比值<0.72判定为Aβ阳性）和视网膜HSI扫描（使用Mantis Photonics AB公司CB200相机）。图像经半自动标注五个视网膜区域，并采用Hessian矩阵脊检测算法分割血管像素以排除干扰。采用主成分分析降维后，使用CatBoost算法构建分类模型，通过嵌套交叉验证评估性能。

研究结果

最佳模型性能源于特定视网膜区域组合

当仅使用S1、S2和中心凹（F）的光谱数据时，模型达到最高判别效能：曲线下面积（AUC）均值为0.77（标准差0.05），灵敏度0.73，特异性0.55。这一组合在交叉验证各外层折叠中表现稳定（AUC波动于0.71–0.80），而引入其他区域（如I1或I2）或使用全部五个区域反而降低性能，表明S1、S2和F区域可能包含最关键的AD相关光谱特征。

视网膜区域贡献存在异质性

模型筛选显示， Superior 区域（S1、S2）和中心凹（F） consistently 出现在最优组合中，与既往尸检报告中Aβ沉积偏好 Superior 视网膜的发现一致。相比之下， Inferior 区域的光谱信号可能引入噪声，提示AD相关病理变化在视网膜中分布不均。

HSI在临床队列中的诊断潜力

与既往研究相比，本研究在全部存在认知症状的临床队列中仍达到与文献相当的AUC（0.77），且无需依赖健康对照组。尽管特异性较低（0.55），但敏感性（0.73）表明HSI可能适用于初筛高危个体，尤其在与血液生物标志物（如pTau₂₁₇）联用时有望提升诊断精度。

结论与意义

本研究表明，高光谱视网膜成像技术可通过无创方式捕捉AD相关的视网膜病理信号，且在真实记忆门诊场景中展现出可靠的分类能力。 Superior 视网膜和中心凹作为关键区域，为后续研究提供了靶点。尽管样本量有限且特异性有待提升，HSI的成本优势（单次拍摄无需耗材）和快速成像潜力（GPU加速后处理仅需数秒）使其特别适合基层医疗推广。未来需在更大规模、多中心队列中验证其普适性，并探索与OCT（光学相干断层扫描）、血浆生物标志物的整合策略，以构建多模态AD早期诊断体系。此外，HSI能否区分AD与其他痴呆类型（如路易体痴呆）的视网膜病理特征，亦是重要研究方向。