综述：转化生长因子β在脑小血管病神经血管单元中的作用

《Fluids and Barriers of the CNS》：Role of transforming growth factorβ in neurovascular unit during cerebral small vessel disease

本综述系统阐述了TGF-β在脑小血管病（CSVD）神经血管单元（NVU）中的双向调控作用：生理状态下通过ALK1/Smad1/5和ALK5/Smad2/3通路维持血脑屏障（BBB）完整性；病理状态下异常激活的TGF-β信号则通过MMP-9介导的紧密连接降解、周细胞丢失及神经炎症加剧白质损伤。文章为CSVD的阶段性靶向治疗提供了新视角。

　　

引言

脑小血管病（CSVD）是一种累及脑内小动脉、毛细血管及小静脉的弥漫性血管病变，其隐匿起病和异质性临床表现使得病理机制解析及靶向干预策略成为临床重点。转化生长因子β（TGF-β）作为血管稳态的核心调节因子，在CSVD进程中通过时空特异性调控神经血管单元（NVU）功能，扮演着“生理守护者”与“病理驱动者”的双重角色。

TGF-β作为脑小血管病的潜在分子靶点

TGF-β通过SMAD依赖与非依赖通路调控血管发育、稳态及 angiogenesis。在CSVD中，TGF-β信号呈现动态变化：生理条件下通过ALK1/Smad1/5通路促进血管成熟；病理状态下ALK5/Smad2/3通路过度激活则诱发氧化应激与炎症反应。转基因小鼠模型证实，TGF-β1过表达可复制CSVD典型特征，包括白质高信号（WMH）和认知功能障碍。

TGF-β对内皮细胞间连接蛋白的调控

紧密连接蛋白claudin-5和occludin是血脑屏障（BBB）功能的关键执行者。生理性TGF-β信号通过ALK1/Smad1/5上调ZO-1、occludin和claudin-5表达；而在炎症或缺氧条件下，TGF-β1通过ALK5/Smad3通路诱导MMP-9表达，导致claudin-5降解。此外，TGF-β还通过调控血管内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）和连接蛋白43（Cx43）动态调节内皮-周细胞通讯。

内皮细胞中的TGF-β信号网络

内皮细胞损伤是CSVD中BBB破坏的始动环节。TGF-β通过平衡ALK1/Smad1/5（促血管生成）和ALK5/Smad2/3（促内皮成熟）信号维持微血管稳定性。内皮糖蛋白（Endoglin）作为共受体精细调控这一平衡，其缺失会导致病理性血管增生。在CSVD晚期，TGF-β1驱动内皮-间质转化（EndMT），加剧血管纤维化及神经炎症。

周细胞中的TGF-β信号网络

周细胞覆盖不足是CSVD微血管功能障碍的核心特征。过度激活的TGF-β1通过Smad2/3磷酸化导致周细胞丢失，而周细胞特异性转录因子Foxf2可通过调控Pdgfrβ表达抑制Smad1/5通路，增强BBB完整性。周细胞分泌的多效生长因子（PTN）还能通过TGF-β依赖性通路上调紧密连接蛋白，补偿早期周细胞损失。

TGF-β对内皮-周细胞互作的调节

生理条件下，TGF-β通过Smad3通路增强周细胞α-SMA表达，维持血管张力；同时周细胞分泌的VEGFA通过PI3K/Akt通路支持内皮存活。病理状态下，整合素αVβ8功能丧失导致TGF-β活化障碍，加剧VE-cadherin内吞降解。血管生成素2（ANGPT2）和PDGF-B信号紊乱进一步破坏血管稳态。

小胶质细胞与星形胶质细胞中的TGF-β信号

TGF-β1通过激活PI3K/Akt通路驱动小胶质细胞向抗炎M2表型极化，抑制TNF-α等促炎因子释放。星形胶质细胞终足的水通道蛋白4（AQP4）与TGF-β1协同维持glymphatic系统功能。在CSVD进展中，星形胶质细胞向A1表型转化，通过RGMa-ALK5-Smad2/3轴促进胶质瘢痕形成。

靶向TGF-β的治疗策略现状

西洛他唑通过抑制Smad3转录活性下调PAI-1表达，临床三期试验显示其可延缓CSVD患者白质病变进展。依马替尼通过抑制TGF-β1/Smad2信号减少内皮转胞吞作用。中药复方如通心络胶囊、补阳还五汤通过多靶点调节VEGFA/ANGPT1信号发挥神经血管保护作用。有氧运动则通过抑制脑脊液TGF-β1水平促进M2极化。

展望与挑战

未来需通过多组学平台解析TGF-β信号网络的时空动态变化，开发纳米载体介导的阶段性靶向递送系统。结合遗传诊断与精准医疗工具，早期干预TGF-β通路失调有望延缓CSVD不可逆损伤进程。干细胞移植及CRISPR/Cas9基因编辑技术为恢复NVU功能提供了全新思路。