老年银屑病患者外周血淋巴细胞亚群分布特征及其与免疫衰老的相互作用研究

《Immunity & Ageing》：Characteristics of peripheral blood lymphocyte subsets in elderly patients with psoriasis

本研究针对老年银屑病患者免疫衰老机制不清的临床问题，通过横断面分析318例患者和167例健康对照的外周血淋巴细胞亚群分布。研究发现老年银屑组CD8+T细胞百分比显著降低(24.52% vs 28.62%)、Th/Ts比值升高(1.57 vs 1.27)且NK细胞增加，并首次揭示B细胞绝对计数与PASI评分呈正相关(r=0.308)。该研究为老年银屑病的免疫特征评估提供了新的生物标志物。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，老年银屑病这一特殊群体正面临独特的治疗挑战。银屑病作为一种慢性炎症性皮肤病，其发病机制涉及复杂的免疫失调，特别是Th17细胞、IL-17和IL-23等炎症通路。然而，当这一疾病与年龄相关的免疫衰老现象相遇时，会产生怎样的"化学反应"？这成为皮肤免疫学领域一个亟待解答的科学问题。

免疫衰老是指随着年龄增长，免疫功能逐渐衰退的生理过程，其特点是胸腺萎缩、慢性低度炎症（炎症衰老）以及淋巴细胞亚群分布的改变。这一过程导致初始T细胞减少、记忆T细胞扩增、CD8⁺T细胞向终末分化状态转变，同时B细胞功能受损、NK细胞毒性功能下降。在银屑病背景下，患者往往表现出CD8⁺T细胞过早衰老的特征，且女性患者表观遗传年龄加速现象更为明显，这提示疾病与衰老之间存在复杂的相互作用。

然而，老年银屑病患者淋巴细胞亚群分布的具体特征及其临床意义尚不明确。特别是CD8⁺T细胞在银屑病炎症过程中通过细胞毒性机制和炎症因子分泌发挥重要作用，但其年龄相关变化包括记忆CD8⁺T细胞频率降低、表面受体表达失衡、功能分子表达减少等。同样，NK细胞在免疫监视和炎症反应中的作用也受到年龄因素的影响。B细胞作为银屑病发病机制的新兴参与者，其与疾病严重程度的关系在老年人群中的表现尤为值得关注。

为解决这一科学问题，刘瑞珍等研究人员在《Immunity & Ageing》上发表了题为"Characteristics of peripheral blood lymphocyte subsets in elderly patients with psoriasis"的研究论文。该研究通过横断面设计，纳入318名银屑病患者和167名健康对照，按年龄分为老年（≥65岁）和非老年（18-64岁）组，系统分析了外周血淋巴细胞亚群（包括CD3⁺T细胞、CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、B细胞和NK细胞）的分布特征。

研究采用四色流式细胞术进行淋巴细胞亚群分析，使用双平台技术确保数据可靠性。通过广义线性模型分析PASI评分与淋巴细胞亚群的关联，并构建相关性网络评估免疫细胞群体间的相互作用模式。所有统计分析均使用Python软件进行，采用1000次bootstrap重采样验证结果稳健性。

研究结果

基线特征

研究共纳入485名受试者，其中老年银屑病组63人，非老年银屑病组255人，老年健康对照组34人，非老年健康对照组133人。各组在性别和BMI方面无显著差异。老年银屑病患者病程显著长于非老年组（12.2±10.2年 vs 7.4±7.0年），但PASI评分无显著差异。

外周血淋巴细胞亚群分布特征

淋巴细胞绝对计数分析显示，非老年银屑病组最高（2.20×10⁹/L），老年银屑病组次之（1.90×10⁹/L）。CD3⁺T细胞百分比在老年银屑病组最低（65.36%），显著低于其他组别。CD8⁺T细胞百分比在老年银屑病组显著降低（24.52%），而Th/Ts比值在该组最高（1.57）。NK细胞在老年银屑病组表现出独特的分布模式，无论是百分比（20.05%）还是绝对计数（411×10⁹/L）均为四组中最高。

广义线性模型分析

广义线性模型揭示CD8⁺T细胞百分比在银屑病与年龄间存在显著负向交互作用（β=-3.979，P=0.019），而Th/Ts比值呈现显著正向交互作用（β=0.230，P=0.010）。B细胞百分比与银屑病状态（β=-0.120，P=0.024）和年龄（β=-0.193，P=0.005）均呈负相关，但与PASI评分正相关（β=0.008，P=0.011）。

疾病严重程度相关性

Spearman相关分析显示，B细胞绝对计数与PASI评分在全人群呈正相关（r=0.180，P=0.001）。年龄分层分析发现，老年银屑病组中B细胞百分比（r=0.324，P=0.010）和绝对计数（r=0.308，P=0.014）与PASI的相关性更强。ROC曲线分析显示，B细胞在老年患者中预测中重度银屑病的性能更优（AUC=0.699）。

淋巴细胞亚群相关性网络分析

网络分析显示老年患者免疫细胞亚群间连接密度降低，表明免疫调控网络简化。非老年组呈现复杂的多节点调控网络，而老年组网络结构相对简化，平均连接强度较高（0.53±0.04 vs 0.43±0.06），提示年龄相关免疫网络重构。

研究结论与讨论

本研究系统揭示了老年银屑病患者独特的外周血淋巴细胞亚群分布特征，为理解银屑病相关免疫衰老提供了重要见解。老年银屑病患者表现为CD8⁺T细胞减少、Th/Ts比值升高和NK细胞增加，反映了年龄相关免疫衰老与慢性炎症疾病间的复杂相互作用。

CD8⁺T细胞减少可能涉及多机制：年龄相关胸腺萎缩导致初始T细胞输出减少；外周稳态维持机制改变，IL-7和IL-15驱动的稳态增殖无法充分补偿。值得注意的是，尽管CD8⁺T细胞数量减少，其在银屑病皮损中仍是TNF-α、IFN-γ和IL-17等重要炎症因子的产生者，这种看似矛盾的现象提示需要深入探究剩余CD8⁺T细胞的功能状态变化。

NK细胞在老年银屑病患者中的增加是一个值得关注的发现。随着年龄增长，NK细胞功能发生显著变化，包括细胞毒性功能下降、细胞因子分泌能力改变和对刺激反应性降低。在银屑病患者中，NK细胞参与免疫监视和炎症反应调节，其数量增加可能代表对慢性炎症的补偿性反应。然而，功能缺陷NK细胞的积累可能无法有效清除衰老细胞或异常活化免疫细胞，从而促进慢性炎症的维持。

Th/Ts比值显著升高反映了老年银屑病患者免疫平衡破坏。这一变化主要由CD8⁺T细胞减少驱动，而非CD4⁺T细胞绝对增加。免疫平衡破坏与银屑病的病理过程密切相关，Th17细胞异常活化和调节性T细胞功能缺陷共同促进疾病持续进展。

与类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等其他自身免疫性疾病比较，银屑病相关免疫衰老具有独特特征。这些疾病的共同点是慢性炎症导致免疫系统过早衰老，但具体机制和靶器官存在差异。疾病状态对免疫衰老的影响主要通过炎症衰老概念体现。慢性炎症创造促进免疫细胞衰老的微环境，通过多种机制加速正常年龄相关免疫功能下降。在银屑病中，持续暴露于IL-6、TNF-α和IL-1β等炎症因子可直接诱导T细胞衰老，同时促进衰老相关分泌表型发展。这种病理炎症-衰老循环不仅影响局部皮肤组织，还可能影响全身免疫系统，这或许能解释为何银屑病患者常并发心血管疾病和代谢综合征等年龄相关疾病。

B细胞亚群与疾病严重程度呈正相关这一发现具有重要临床意义。B细胞在银屑病发病机制中的作用日益受到关注，它们不仅参与抗体产生，还作为抗原呈递细胞和细胞因子产生者参与免疫调节。ROC曲线分析表明，B细胞亚群在老年患者中预测中重度银屑病的性能更优，B细胞百分比在老年患者中的AUC达到0.699，较非老年患者提高0.101。这一发现提示B细胞可能在老年银屑病患者中发挥更突出的病理作用，可能与年龄相关B细胞功能障碍有关，包括类别转换重组缺陷和记忆B细胞分化能力受损。对老年患者而言，B细胞靶向治疗可能代表一个有前景的治疗选择，尽管需要更多临床研究证据支持这一方法。

从临床管理角度，常规评估淋巴细胞亚群百分比或计数对医生具有实用价值。这些指标可作为疾病严重程度的补充评估工具，特别是在老年患者中，传统PASI评分可能无法完全反映免疫系统的复杂变化。淋巴细胞亚群分析相对简单可行，可在常规实验室条件下完成，为临床决策提供客观证据。

该研究的局限性包括横断面设计无法确立因果关系、样本量相对较小（特别是老年患者组）以及缺乏功能实验评估淋巴细胞功能状态。未来研究应包含纵向随访、功能实验和更大样本验证，以进一步阐明老年银屑病患者免疫衰老的机制和临床意义。

基于免疫网络连接密度降低的发现，未来研究应聚焦于：免疫网络连接模式的动态变化及其与治疗反应的关系；不同治疗方案对免疫网络重建的影响；免疫衰老生物标志物的开发与验证。

总之，该研究为理解老年银屑病患者的免疫特征提供了宝贵见解，强调了年龄相关免疫衰老在银屑病发病机制中的重要性。这些发现为制定老年银屑病患者个体化治疗策略提供了理论基础，并凸显了在老年人群中全面评估免疫系统的重要性。