结直肠癌生存影响因素全景解析：一项揭示强证据预测因子的伞状评价

《Journal of Translational Medicine》：Factors affecting survival in patients with colorectal cancer: an umbrella review

本刊推荐：为明确结直肠癌（CRC）预后影响因素证据强度，研究人员对截至2024年6月的系统评价进行伞状评价。研究发现化疗诱导的中性粒细胞减少症（CIN）（HR=0.40）是强保护因素，而淋巴结阳性对数比（LODDS）（HR=3.49）、肝硬化和转移淋巴结比率（mLNR）等5个指标为强风险因素。该研究为CRC分层管理提供了低成本、可优化的实验室指标证据。

　　

在美国，结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是癌症相关死亡的第二大原因，其发病率达8%，死亡率高达9%。更令人警惕的是，约20-25%的CRC患者在初次诊断时已发生转移，进展至IV期，其五年生存率低至14%以下。尽管治疗手段不断进步，包括细胞毒性化疗、靶向治疗和腹腔镜手术等，但患者的长期生存状况仍不理想。

面对CRC的高死亡率，深入理解疾病病因和进展过程，识别导致死亡的可能因素并指导干预措施显得尤为必要。既往的观察性研究探讨了肥胖、治疗方式、体力活动、临床检查等多种因素对CRC生存的影响，但各研究结论常存在不一致。例如，虽然部分研究认为肥胖与生存期延长相关，但其他研究却报告证据不足；围手术期治疗在多数临床试验中显示生存获益，而日本JCOG 0603试验却未观察到总生存期（Overall Survival, OS）的显著改善。这种证据的不一致性凸显了系统评估现有证据强度的迫切需求。

伞状评价（Umbrella Review）作为一种综合分析工具，能够对广泛主题领域进行研究，并利用已发表的系统评价和Meta分析的结果来检验这些关联的强度和可信度，从而确定哪些关联得到了强证据的支持。然而，以往的伞状评价多聚焦于特定因素与CRC发病风险的关系，常常忽视了对CRC生存预后因素（如病理特征、围手术期临床变量、实验室检验指标、合并症等）的综合评估。

为此，于璐琳（Lulin Yu）、袁静（Jing Yuan）等研究人员在《Journal of Translational Medicine》上发表了题为“Factors affecting survival in patients with colorectal cancer: an umbrella review”的研究。该研究旨在评估多种因素与CRC生存期之间已报告关联的证据强度和有效性，以期更好地理解CRC生存的机制。

为开展此项研究，研究人员遵循了标准化的方法学，并依据PRISMA和MOOSE指南进行报告。他们系统检索了PubMed、Embase和Cochrane Database of Systematic Reviews自建库至2024年6月20日期间发表的关于因素与CRC预后的观察性研究的系统评价和Meta分析。研究的纳入标准基于PICOS原则：人群为成年CRC患者；暴露因素为可能影响CRC患者生存结果的任何属性、特征或暴露；主要结局指标是提供了总生存期（OS）数据，包括样本量和风险比（Hazard Ratio, HR）及其95%置信区间（CI）；研究设计为观察性研究。排除标准包括仅探讨治疗因素、仅关注CRC发病率或癌前病变、无法单独提取CRC数据的研究，以及非系统评价/ Meta分析的文章。当同一关联存在多个Meta分析时，纳入最新且包含研究数量最多的那一个。两位研究者独立提取数据，包括研究特征、患者特征和结局指标。使用AMSTAR-2（A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews 2）工具评价纳入系统评价的方法学质量。数据分析方面，对每个暴露-人群对，使用随机效应模型（REM）和固定效应模型（FEM）重新计算和调整汇总效应量及其95% CI。通过I2统计量和95%预测区间（PI）评估异质性。通过Egger回归不对称检验（p≤0.10认为存在小研究效应）和超额显著性检验（比较观察到的具有显著性的研究数量与预期数量，p≤0.10认为存在超额显著性偏倚）来评估偏倚。此外，还采用10%可信度上限（Credibility Ceiling）作为敏感性分析工具。最终，根据汇总效应的p值、样本量、最大研究的p值、异质性、预测区间、小研究效应、超额显著性偏倚和10%可信度上限的结果，将关联的证据强度分为五个等级：强（I类）、高度提示性（II类）、提示性（III类）、弱（IV类）和无显著性（V类）。

研究结果

纳入研究的特征与方法学质量

本研究共纳入了90篇合格的Meta分析文章，涵盖了191个关联，其中123个为主要证据，68个为补充证据。这些因素被分为七大类：人口学特征、围手术期状况、肿瘤病理学、临床实验室指标、合并症、行为模式和其他因素。研究人群涵盖了广泛的CRC患者类型，包括一般CRC、直肠癌（RC）、结肠癌（CC）、伴有肝转移（CRLM）、卵巢转移（CROM）、腹膜转移（CRPM）的CRC、转移性CRC（mCRC）和非转移性CRC（non-mCRC）等。使用AMSTAR-2工具对90篇文章进行质量评估，结果显示2篇（2%）为高质量，17篇（19%）为中等质量，48篇（53%）为低质量，23篇（26%）为极低质量。

证据强度总体分布

在123个主要关联中，有6个（5%）被评定为强证据（I类）。其中，化疗诱导的中性粒细胞减少症（CIN）的出现（HR=0.40, 95% CI 0.32-0.51）预示着更好的OS结局；而淋巴结阳性对数比（LODDS）的存在（HR=3.49, 95% CI 2.88-4.23）、肝硬化的存在（HR=3.10, 95% CI 2.68-3.59）以及转移淋巴结比率（mLNR）（HR=1.62, 95% CI 1.39-1.88）、治疗前中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）（HR=2.17, 95% CI 1.83-2.58）和治疗前淋巴结比率（LNR）（HR=3.13, 95% CI 2.36-4.15）的增加被认为是OS的不良预测因素。值得注意的是，在补充证据中 also 发现了2个强证据，包括结外肿瘤沉积（ENTDs）（HR=1.72, 95% CI 1.46-2.04）和绝对单核细胞计数（AMC）（HR=1.83, 95% CI 1.47-2.29）。此外，有42个（34%）关联被视为高度提示性证据（II类），27个（22%）为提示性证据（III类），32个（26%）为弱证据（IV类），16个（13%）未显示出统计学显著性。

各类别因素的具体发现

• ••
  人口学特征：仅纳入2个因素。年龄在CRLM患者中被认为是弱证据，仅边际效应预测预后。绝经后状态与CROM患者预后未发现关联。
• ••
  围手术期状况：24个主要证据中，96%显示显著关联。8个因素为高度提示性证据，包括RC和CRC患者术前的少肌症、CRLM患者肝切除术前的癌胚抗原（CEA）、CRC患者术前的NLR、淋巴细胞-单核细胞比率（LMR）、血小板-淋巴细胞比率（PLR）和预后营养指数（PNI）。其中较高的PNI和术前LMR是保护因素，其余为风险因素。
• ••
  肿瘤病理学：29个主要证据中，LODDS和mLNR为强证据，表明CRC患者预后不良风险增加。8个因素为高度提示性证据，包括KRAS野生型CRLM患者肝切除术中的原发肿瘤部位、mCRC患者一线姑息治疗和CC患者的原发肿瘤部位、CRLM患者肝切除术的手术切缘状态、CRC患者的神经周围浸润、mCRC患者的肿瘤出芽（TB）、CRC患者的ENTDs以及RC患者新辅助治疗后MRI检测的壁外血管侵犯（mrEMVI）。原发肿瘤部位在多个患者亚组中显示出预后意义。
• ••
  临床实验室指标：40个主要证据是数量最多的类别。治疗前NLR（在CRLM患者中）、LNR（在RC新辅助治疗患者中）和AMC（补充证据）被确定为强风险因素，而CIN的出现是强保护因素。14个因素为高度提示性证据，涉及多种炎症和营养相关指标，如LMR、25-羟基维生素D（25(OH)D）、淋巴细胞-C反应蛋白比率（LCR）、白蛋白-球蛋白比率（AGR）、NLR、PLR、C反应蛋白-白蛋白比率（CAR）、纤维蛋白原、CRP、D-二聚体以及循环肿瘤细胞（CTCs）的存在和转化。
• ••
  合并症：15个主要证据中，肝硬化是唯一的强证据，表明CRC患者OS结局差。5个因素为高度提示性证据，包括RC患者的少肌症、切除CRC患者的肌少症性肥胖、CRC患者的炎症性肠病（IBD）、切除CRC患者的手术部位感染和吻合口漏（AL）。
• ••
  行为模式：仅发现1个因素（补充维生素D），与OS结局无显著关联。
• ••
  其他因素：12个主要证据主要涉及格拉斯哥预后评分（GPS）及其变体、控制营养状况（CONUT）评分、老年营养风险指数（GNRI）和腹膜癌指数（PCI）等复合临床指标。其中6个GPS/mGPS相关关联为高度提示性证据，表明评分升高与预后不良相关。高GNRI是高度提示性的保护因素。

研究结论与意义

本研究是首个系统合成并全面评估非治疗因素影响结直肠癌（CRC）预后流行病学证据的伞状评价。研究最终确定了8个具有强证据（I类）的因素：除了LODDS和ENTDs等高危淋巴结状态病理学标志外，还包括CIN、mLNR、NLR、LNR和AMC等可优化且具有成本效益的实验室指标。值得注意的是，在42个高度提示性证据中，有14个（33%）与临床指标相关，这提示一些具有成本效益的测量指标（如NLR、PLR、CAR、纤维蛋白原、D-二聚体、CRP、CTCs等风险因素，以及LMR、LCR、AGR、25(OH)D等保护因素）可能作为特定患者群体的可优化预测因子。

该研究的发现为CRC的整合管理框架提供了新的见解，强调了在多维评估中的显著临床效用，包括临床指标、围手术期状况、肿瘤病理学和营养状态。临床指标，特别是那些与全身炎症相关的指标，可作为经济有效的生物标志物。围手术期状态对于手术患者的预后评估也至关重要，有助于识别高危患者以指导更积极的辅助治疗和更密切的术后监测。肿瘤病理学在预测CRC预后方面的重要性也得到了证实。营养状态作为一个可改变的因素，是一个重要的独立预后因素。

本研究的主要优势在于其全面性和详细程度，提供了影响CRC预后的所有非治疗因素的整体证据图和定量评估。然而，作为一项三级研究，伞状评价无法直接评估或重新合成原始研究，并且在评价现有Meta分析时存在固有的局限性。显著的异质性主要源于非标准化的测量工具、不一致的诊断时间、因素定义的分歧以及参与者基线特征的变异性。

未来研究应关注除了肿瘤病理因素外的强证据，特别是血液检测指标。这些指标成本相对较低，易于融入日常诊疗，并实现教育的普及。此外，这些因素的整合应用可以加强CRC诊疗中的跨学科建设，为临床决策提供更全面、经济、科学的全球证据支持。

总之，这项研究不仅加强了现有指南和推荐的权威性，还通过为不同人群、时间点和影响因素引入细致的视角，为优化患者预后管理的分层策略提供了新的见解。遵循一致的标准化定义和程序的研究可以提高出版物的质量和证据水平。