硫代硫酸钠通过抑制MAPK通路和激活Nrf2信号改善环磷酰胺及γ辐射诱导的大鼠胰腺和肝脏损伤

《BMC Pharmacology and Toxicology》：Sodium thiosulfate (hydrogen sulfide donor) ameliorates the pancreatic and liver damage induced by cyclophosphamide and/or ionizing gamma radiation in male albino rats

本研究聚焦于癌症治疗中环磷酰胺(CYP)和电离辐射(R)引发的胰腺与肝脏损伤问题。研究人员通过动物实验探讨了硫化氢供体硫代硫酸钠(STS)的器官保护作用，发现STS能显著提升谷胱甘肽(GSH)水平、降低活性氧(ROS)和丙二醛(MDA)含量，并通过下调细胞外信号调节激酶(ERK)和c-Jun N-末端激酶(JNK)表达抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路。研究证实STS可有效改善组织病理学损伤，为临床防治放化疗毒副作用提供了新型治疗策略。

　　

在癌症治疗领域，环磷酰胺(CYP)作为常用化疗药物与电离辐射(R)联合应用时，虽能有效杀伤肿瘤细胞，却会对正常组织器官造成严重损伤。其中代谢活跃的胰腺和肝脏尤为脆弱，常出现功能紊乱甚至器质性病变。现有研究表明，这种损伤机制与氧化应激密切相关——CYP代谢产物和辐射能量会诱导活性氧(ROS)爆发性增长，进而触发脂质过氧化反应，破坏细胞膜完整性，并激活一系列应激信号通路。然而，目前临床尚缺乏针对放化疗器官毒性的特效防护药物，这促使科学家将目光投向具有抗氧化潜力的生物活性分子。

发表于《BMC Pharmacology and Toxicology》的最新研究创新性地选用硫化氢(H₂S)供体硫代硫酸钠(STS)作为干预剂，通过系统性的动物实验验证其保护效应。研究人员将64只雄性白化大鼠分为8组，分别设置对照组、STS单独处理组、CYP损伤组、辐射损伤组、联合损伤组以及相应STS干预组。在持续14天的STS预处理后，通过腹腔注射CYP(累计剂量150 mg/kg)和/或γ射线全身照射(累计剂量9 Gy)建立损伤模型，随后采用多维度检测手段评估器官功能状态。

关键技术方法包括：通过生化检测分析血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、淀粉酶、脂肪酶及胰岛素水平；采用酶联免疫吸附测定(ELISA)定量氧化应激指标；运用实时定量聚合酶链反应(qPCR)检测MAPK通路关键基因表达；结合苏木精-伊红(H&E)染色和抗Nrf2免疫组化进行组织病理学评估。

效应STS对血清肝生物标志物的影响

数据显示CYP和辐射单独处理均显著提升ALT和AST水平(p<0.001)，联合处理组酶活性增幅达129%和102%，呈现协同损伤效应。而STS干预能有效抑制酶活性升高，其中STS+R组ALT/AST仅上升10.2%/19.1%，显著低于单独损伤组(p<0.05)。

效应STS对胰腺和肝脏氧化应激生物标志物的影响

氧化应激检测显示，损伤组胰腺与肝脏中丙二醛(MDA)和ROS水平显著上升，谷胱甘肽(GSH)含量及谷胱甘肽-S-转移酶(GST)活性明显下降(p<0.001)。STS处理能逆转这种失衡状态，使MDA和ROS水平趋近正常，同时显著提升GSH和GST活性(p<0.001)。

对照组和实验组大鼠血清葡萄糖、胰岛素、淀粉酶和脂肪酶水平的比较分析

内分泌功能评估发现损伤组胰岛素水平下降52.2%-59.8%，葡萄糖浓度显著升高(p<0.001)，同时外分泌酶类淀粉酶和脂肪酶活性增幅达45.9%-56.5%。STS干预可改善胰岛β细胞功能，使胰岛素水平恢复27.3%-44.2%，并有效控制酶类分泌异常。

效应STS对Erk-1和Jnk基因表达的影响

分子机制研究显示损伤组胰腺和肝脏中ERK-1表达上调7.73-9.76倍，JNK表达升高3.97-7.55倍。STS预处理能显著抑制这两种MAPK通路关键激酶的基因过表达(p<0.001)，其中STS+CYP+R组ERK-1/JNK表达量较损伤组下降22.8%-68.8%。

STS效应CYP和/或R诱导的雄性大鼠胰腺损伤的组织病理学发现

组织学观察证实损伤组胰腺腺泡细胞出现空泡变性，胰岛细胞凋亡显著。联合损伤组病变最为严重，可见大量凋亡小体。STS预处理能明显改善病理变化，尤其STS+CYP组和STS+R组仅见散在凋亡现象。

效应STS对CYP和/或R诱导的雄性大鼠肝细胞损伤的影响

肝脏病理显示损伤组肝细胞空泡变性和凋亡现象突出，联合处理组出现弥漫性坏死。STS干预组病变显著减轻，STS+R组肝细胞肿胀基本消退，仅见零星凋亡细胞。

胰腺和肝脏Nrf2表达针对不同实验组的免疫组化评价

免疫组化结果显示损伤组Nrf2核表达减弱，而STS干预能显著增强胰腺腺泡细胞和肝细胞中Nrf2的核转位(p<0.01)。定量分析表明STS+CYP+R组Nrf2免疫反应评分较损伤组提升3.2倍，证实STS可通过激活Nrf2-ARE抗氧化通路发挥保护作用。

本研究通过多维度证据链证实STS能有效缓解放化疗引起的器官损伤。其保护机制涉及：增强GSH-GST抗氧化系统功能，抑制ROS-MDA氧化应激级联反应，调控ERK/JNK-MAPK信号通路过度激活，并促进Nrf2转录因子核转位以启动细胞自我保护程序。特别值得注意的是，STS对胰腺内外分泌功能的双重保护作用，为防治放化疗相关性糖尿病和胰腺炎提供了新思路。虽然研究未直接检测凋亡蛋白表达，但组织病理学与信号通路结果的耦合分析强烈提示STS具有抗凋亡效应。这些发现不仅深化了对H₂S生物学功能的认识，更为临床转化提供了实验依据——STS这种已获临床批准使用的药物，有望快速应用于放化疗患者的器官保护辅助治疗。