儿童患者白消安治疗药物监测的5年观察性研究：药代动力学变异性与个体化给药策略分析

《BMC Pharmacology and Toxicology》：Therapeutic drug monitoring of busulfan in pediatric patients: a 5-year observational study

本研究针对白消安(Busulfan)在儿童造血干细胞移植(HSCT)预处理中存在显著药代动力学变异性的问题，开展了为期5年的回顾性观察研究。研究发现仅42.77%患儿达到治疗窗，42.17%为亚治疗水平，且女性AUC显著高于男性(p=0.0091)。研究强调了治疗药物监测(TDM)对优化HSCT预后的重要性，为个体化给药提供了临床依据。

　　

白消安(Busulfan)作为一种烷化类抗肿瘤药物，自20世纪50年代以来就被广泛应用于造血干细胞移植(HSCT)前的预处理方案。这种药物虽然疗效显著，但其治疗窗狭窄，药代动力学存在显著的个体间差异，使得临床用药面临巨大挑战。在儿科患者中，这一问题尤为突出，因为儿童的生理特点与成人存在明显差异，药物代谢和清除能力也随年龄变化而动态改变。

目前临床上普遍采用基于体重的标准化给药方案：体重≤12 kg的患儿给予1.1 mg/kg，体重≥12 kg的患儿给予0.8 mg/kg。然而，这种"一刀切"的给药方式往往难以保证所有患儿都能达到理想的血药浓度。研究表明，白消安的药时曲线下面积(AUC)是预测疗效和毒性的关键指标，儿科HSCT患者的理想AUC目标范围为每6小时给药间隔800-1200 μmol·min/L，或24小时累计4000-5600 μmol·min/L。亚治疗暴露会增加移植失败或疾病复发的风险，而过高浓度则可能导致严重的毒性反应，如肝窦阻塞综合征(SOS)和静脉闭塞性疾病(VOD)。

尽管已有明确的给药指南，但由于白消安药代动力学的复杂性和个体差异性，治疗药物监测(TDM)成为优化治疗的关键手段。在沙特阿拉伯，关于儿童患者白消安TDM的综合性研究数据相对有限。此前，Alsultan等人的两项研究分别从群体药代动力学和首剂TDM预测稳态暴露的角度进行了探讨，但缺乏长期、大规模的临床观察数据。因此，开展系统性研究以评估白消安TDM在儿科HSCT患者中的实际应用效果，并识别影响其药代动力学特征的关键因素，对于提高移植成功率和患儿安全性具有重要意义。

由Nedaa Alomari领导的研究团队在《BMC Pharmacology and Toxicology》上发表了为期5年的观察性研究结果，该研究回顾性分析了2020年7月至2024年5月期间在Abdullah专科儿童医院接受治疗的166例儿科患者的临床数据。研究旨在评估白消安TDM的实际应用情况，探讨影响药物暴露的因素，并为优化个体化给药策略提供证据支持。

研究人员采用了几项关键技术方法开展本研究：利用经过验证的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术进行白消安血药浓度测定；对166例儿科患者进行回顾性队列分析，收集人口统计学、给药方案和临床结局数据；采用非参数统计检验比较不同亚组间的AUC差异；通过多变量回归模型分析性别对药物暴露的影响。

Demographics and characteristics

研究共纳入166例患者，其中男性99例(59.64%)，女性67例(40.36%)。患者年龄分布以6-11岁为主(69例，41.57%)，其次为2-5岁(45例，27.11%)。镰状细胞贫血是主要的住院原因(72.28%)，其他疾病包括地中海贫血(7.83%)和严重联合免疫缺陷(4.22%)等。患者的中位身高、体重和体重指数(BMI)分别为116.0 cm、19.05 kg和14.92 kg/m²。白消安的中位日剂量和体重调整剂量分别为21.0 mg和1.1 mg/kg。结果显示，仅42.77%的患者达到治疗窗，42.17%为亚治疗水平，15.06%超过治疗范围。大多数患者(80.12%)无需重复TDM，中位住院时间为44天，死亡率较低(4.82%)。

AUC comparison across clinical variables

性别对白消安浓度有显著影响(p=0.0091)，女性中位AUC(1000.10 μmol·min/L)高于男性(898.01 μmol·min/L)。经年龄调整的多变量回归模型中，女性AUC仍高于男性(β≈+300 μmol/L-min)，但未达到统计学显著性(p≈0.058)。年龄组间(p=0.80)和住院主要原因间(p=0.36)的AUC无显著差异。严重联合免疫缺陷(1047.82 μmol·min/L)和主要组织相容性复合体II类缺陷(1053.61 μmol·min/L)患者的AUC较高，但差异不显著。

Dosing analysis

年龄对白消安每日剂量和每公斤体重剂量有显著影响(p=0.0043)，年长患者接受更高总剂量但更低体重调整剂量。性别在总剂量(p=0.80)和每公斤剂量(p=0.80)上无显著差异。治疗水平类别与总剂量(p=0.44)或每公斤剂量(p=0.29)无显著相关性。

Reasons for hospitalization and therapeutic level based on gender and age

性别间住院原因无显著差异(p=0.80)，但年龄组间差异显著(p=0.0013)。镰状细胞贫血主要见于年长儿童(6-11岁)，而严重联合免疫缺陷最常见于婴儿(>1个月-12个月)。治疗水平在性别间分布差异显著(p<0.02)，年龄组间无显著差异(p=0.12)。

研究结论和讨论部分强调了白消安治疗中个体化给药的重要性。尽管采用标准化体重给药方案，仍有相当比例患者未达到目标血药浓度，凸显了TDM的必要性。性别差异的发现特别值得关注，女性较高的AUC值可能与谷胱甘肽S-转移酶(GST) polymorphisms的性别特异性表达有关，这为个体化给药提供了新思路。

研究结果支持在临床实践中整合TDM和潜在 pharmacogenomic 因素(如GSTA1、GSTM1基因型)以优化治疗。不同基础疾病患者的AUC差异表明，可能需要根据诊断制定特异性给药策略。特别是镰状细胞贫血患者更易出现亚治疗水平，需要更密切的监测和剂量调整。

尽管存在回顾性研究的局限性，如患者群体的异质性和临床结局数据不全，但这项研究提供了沙特地区儿童白消安TDM的首次大规模真实世界证据。研究结果为开发本地化群体药代动力学模型和推进精准给药策略奠定了重要基础。未来研究方向应包括前瞻性关联AUC与临床结局，以及建立模型 informed precision dosing (MIPD)框架，最终提高儿科HSCT的安全性和有效性。