乌干达北部地区儿童青少年HIV病毒学非抑制相关因素研究：基于多替拉韦方案的真实世界证据

《BMC Infectious Diseases》：Correlates of virological non-suppression among children and adolescents aged 5–19 years on Dolutegravir-based regimens attending Gulu regional referral hospital, Northern Uganda: a mixed methods cross-sectional study

本研究针对乌干达北部古卢地区转用多替拉韦(DTG)方案后儿童青少年病毒学非抑制(VNS)问题，通过混合方法横断面研究揭示VNS发生率为12.2%，发现孤儿状态、WHO临床分期II期和中度急性营养不良是显著风险因素，同时识别出差异化服务模式、多月配药等保护性因素，为优化该人群抗病毒治疗策略提供了关键证据。

　　

在全球抗击艾滋病的征程中，联合国艾滋病规划署(UNAIDS)提出了雄心勃勃的"95-95-95"目标，期望到203年实现疫情控制。然而，在这场攻坚战中，儿童和青少年艾滋病病毒感染者(CALWH)却成为了最薄弱的环节。令人担忧的是，全球仅有53%的CALWH能够获得挽救生命的抗逆转录病毒治疗(ART)，远低于成人的68%。在乌干达，这一情况尤为严峻，5-19岁的CALWH病毒抑制率历来低于成人群体。

问题背后的原因错综复杂。长期以来，儿童和青少年使用的抗病毒方案多为非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)为基础的治疗方案，但随着预存HIV耐药(HIVDR)问题的日益突出，这些方案的效果大打折扣。更糟糕的是，蛋白酶抑制剂(PI)等配方对儿童并不友好，导致服药依从性差，病毒抑制效果不理想。

转机出现在世界卫生组织(WHO)推荐将整合酶链转移抑制剂(INSTI)——多替拉韦(DTG)作为所有人群的一线治疗方案后。乌干达迅速采纳了这一建议，并将DTG推广纳入国家艾滋病应对计划。然而，令人困惑的是，尽管政策已经转变，截至研究进行时，仍有52.2%的儿童继续使用NNRTI方案。这种政策与实施之间的差距，促使乌干达卫生部及其合作伙伴制定了"快速儿科抗病毒治疗优化计划"。

正是在这样的背景下，Moro等研究人员决定深入探究乌干达北部古卢地区转用DTG方案的CALWH中病毒学非抑制(VNS)的现状及其相关因素。他们选择古卢地区转诊医院作为研究现场，这里位于乌干达首都坎帕拉以北约333公里，是该地区重要的艾滋病治疗中心。

研究团队采用顺序解释性混合方法设计，巧妙地将定量与定性研究相结合。201年1月至2022年12月期间，他们对303名5-19岁使用DTG方案的CALWH进行了横断面调查，并通过与6名关键知情人和9名深度访谈参与者的交流，丰富了研究发现的深度和广度。

主要技术方法包括：使用改良泊松回归分析确定VNS的相关因素；通过 purposive sampling 和 convenient sampling 进行质性研究抽样；采用手动主题内容分析处理访谈数据；所有分析均使用STATA 14软件完成，队列来源为古卢地区转诊医院ART门诊的423名患者档案。

研究结果

病毒学非抑制的流行状况

研究发现，使用DTG方案的5-19岁CALWH中，VNS发生率为12.2%(95% CI: 8.5%-16.0%)。这一数字虽然低于乌干达早期的研究报告(23%-31.4%)，但仍未达到UNAIDS第三个95%目标(病毒抑制率95%)的要求。进一步分析显示，VNS在不同亚组中存在明显差异：男性(70.3%)高于女性(29.7%)；11-14岁年龄组最高(54.1%)；安立甘宗信徒、已披露HIV status者、有看护人但其看护人未接受ART者等群体的VNS比例也相对较高。

社会人口学因素与病毒学非抑制的关系

单亲孤儿发生VNS的风险是父母双全者的5.4倍(aPR: 5.4[95% CI: 1.81-15.90], p=<0.001)，双亲孤儿则为3.3倍(aPR: 3.3[95% CI: 1.07-10.02], p=0.04)。这一发现凸显了孤儿群体在艾滋病治疗中的特殊脆弱性。然而，性别、教育水平、居住地区等因素与VNS未发现显著关联。

临床因素与病毒学非抑制的关系

处于WHO临床分期II期的患者发生VNS的风险是I期患者的3.4倍(aPR: 3.4[95% CI: 1.55-7.62], p=<0.001)。中度急性营养不良(MAM)患者的风险是营养正常者的2.3倍(aPR: 2.3[95% CI: 1.16-4.76], p=0.02)。值得注意的是，ART持续时间、基线CD4计数、结核合并感染等因素与VNS未显示统计学显著性关联。

质性研究发现的促进和阻碍因素

深度访谈揭示了影响VNS的复杂因素网络。阻碍病毒抑制的因素包括：HIV status在生物家庭之外的非披露、无食物情况下服用DTD的困难、家庭和社会支持缺失、药物疲劳和药物假期导致的漏服、信息不对称等。另一方面，保护性因素包括：拥有看护人、看护人本人接受ART、通过青少年项目减少污名化、多月药物配发(MMD)、DTG的良好耐受性等。

卫生系统相关因素

研究发现，卫生系统的多个环节直接影响治疗结果。培训和能力建设、青少年友好服务、卫生工作者态度、保留治疗努力等因素都显著影响VNS的发生。访谈中，参与者特别提到长途跋涉就诊、诊所等待时间过长、随访机制不完善等问题对治疗依从性的负面影响。

研究结论与讨论

这项研究揭示了乌干达北部地区使用DTG方案的CALWH中VNS发生率为12.2%，虽然较历史数据有所改善，但距离国际目标仍有差距。单亲或双亲孤儿、WHO临床分期II期、中度急性营养不良被确定为VNS的独立危险因素。

研究结果的深层意义在于，它们指出了当前CALWH艾滋病治疗中的系统性挑战。孤儿的高风险反映了社会支持系统的重要性，而营养不良与VNS的关联则强调了营养支持在艾滋病治疗中的关键作用。特别是，研究发现大多数从传统方案转换到DTG的儿童和青少年已经处于疾病II期，这提示我们需要更早地让这一人群受益于新型治疗方案。

从卫生系统角度看，研究发现凸显了优化服务提供的迫切性。差异化服务提供模式(DSDM)、社区药物配送点(CDDP)等创新方式可能有效解决地理可及性和诊所拥挤问题。同时，卫生工作者态度和专业性对治疗结果的影响，提示我们需要加强人员培训和服务质量监控。

值得注意的是，DTG在CALWH中的耐受性得到了一致好评，这为改善治疗依从性提供了良好基础。然而，结核合并感染带来的药物相互作用和药片负担，以及潜在的神经精神症状风险，仍需密切关注。

这项研究的实际意义在于为政策制定提供了具体方向：建立针对孤儿的社会支持项目、加强营养干预、将儿童和青少年优先纳入HIV/TB综合干预、制定标准化披露指南、开展时间序列分析以确定VNS发生的时间规律等。

总之，这项研究不仅描述了DTG时代CALWH病毒学抑制的现状，更深入剖析了影响治疗效果的多层次因素，为乌干达乃至类似资源有限地区优化CALWH艾滋病治疗策略提供了重要证据。随着全球向艾滋病流行病控制目标迈进，解决CALWH这一关键人群的治疗挑战，将成为决定成败的重要因素。