利妥昔单抗治疗肾移植后抗体介导排斥反应的临床与病理结局分析

《BMC Nephrology》：Rituximab in antibody-mediated rejection following kidney transplantation: clinical and pathological outcomes

本研究针对肾移植后抗体介导排斥反应(AMR)的治疗难题，通过回顾性分析56例AMR患者的临床资料，发现利妥昔单抗联合标准疗法可显著改善早期AMR患者的肾功能指标（血清肌酐降低2.15 mg/dl vs 1.11 mg/dl, p=0.026），促进C4d沉积转阴（70% vs 61%），并降低移植物失功风险（16.1% vs 36%）。该研究为高免疫风险患者个体化治疗提供了病理学依据。

　　

在肾移植领域，抗体介导排斥反应(AMR)始终是影响移植肾长期存活的主要障碍。尽管标准治疗方案包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和血浆置换，但约30-40%的AMR患者仍会进展至移植肾功能丧失。尤其令人困扰的是，针对B细胞靶点的利妥昔单抗在AMR治疗中的价值至今存在争议——部分研究显示其能有效清除供体特异性抗体(DSA)，而另一些临床试验却未能证实其长期获益。这种矛盾现象促使土耳其伊兹密尔市医院移植中心的Yilmaz团队开展了一项历时15年（2009-2024）的回顾性研究，试图从临床和病理双维度揭示利妥昔单抗在真实世界中的治疗效应。

为明确利妥昔单抗的治疗价值，研究人员纳56例经活检证实的AMR患者，其中31例接受含利妥昔单抗的强化治疗（375 mg/m²单次输注），25例采用标准方案作为对照。所有诊断均严格遵循Banff 2017标准，重点评估微血管炎症(g+ptc≥2)、C4d沉积等关键病理指标。研究特别关注了移植前群体反应性抗体(PRA)状态、排斥反应发生时间等免疫风险因素对疗效的影响。

关键技术方法包括：1）基于Banff 2017标准的移植肾活检病理诊断；2）流式细胞术交叉配型(FCXM)与供体特异性抗体(DSA)监测；3）利妥昔单抗联合多模式免疫抑制方案（抗胸腺细胞球蛋白诱导+他克莫司/霉酚酸酯维持）；4）系列protocol活检（移植后1-3个月）的炎症评分动态评估。

基线特征与治疗倾向

利妥昔单抗组更早出现排斥反应（中位时间显著缩短，p=0.027），且移植前I类PRA阳性率更高（p=0.018），说明该组患者先天具有更高的免疫风险。值得注意的是，研究者更倾向于对早期AMR（移植后30天内）且病理显示低慢性化评分（Ci+Ct≤25%）的患者使用利妥昔单抗，这体现了临床实践中对药物适应症的精准把握。

肾功能改善与生存分析

治疗后1个月评估显示，利妥昔单抗组血清肌酐下降幅度显著优于对照组（-2.15 mg/dl vs -1.11 mg/dl, p=0.026），估算肾小球滤过率(eGFR)也呈现改善趋势（p=0.052）。这种优势持续至末次随访，尽管随访时间差异可能影响结果（利妥昔单抗组随访较短）。虽然Kaplan-Meier生存曲线未显示统计学差异（p=0.534），但利妥昔单抗组移植物失功率数值上更低（16.1% vs 36%），提示潜在临床获益。

病理学逆转特征

两组患者经治疗后均出现微血管炎症评分(g+ptc)显著下降，但利妥昔单抗组在C4d清除方面表现突出：C4d转阴率达70%（对照组61%），且C4d评分降幅更显著（p<0.001）。protocol活检进一步发现，利妥昔单抗组有更多患者未出现慢性间质炎症合并慢性肾小管炎(Ci+Ct)（17例 vs 8例），但该差异未达统计学意义。

安全性监测

利妥昔单抗组BK多瘤病毒血症发生率更高（9例 vs 2例, p=0.049），但仅1例导致移植物失功，说明通过严密监测和免疫调整可有效控制感染风险。两组各出现1例败血症死亡，未发现恶性肿瘤发生。

研究结论指出，对于具有高免疫风险（早发AMR、高PRA）且病理显示活动性病变（C4d阳性、低慢性化评分）的肾移植受者，加用利妥昔单抗可强化短期疗效，尤其促进C4d沉积清除和肾功能恢复。然而，这种优势未能转化为长期生存获益，与RITUX-ERAH等前瞻性研究结果一致。该研究的创新点在于通过系列活检证实利妥昔单抗对补体激活途径的特异性抑制作用，为理解其作用机制提供了病理学依据。

未来需要更大样本的前瞻性研究来明确利妥昔单抗的最佳使用时机和人群选择标准。特别值得关注的是，2022年Banff分类已将微血管炎症(MVI)提升为AMR诊断核心指标，本研究中对MVI的动态监测方案为后续研究提供了重要范式。对于C4d阴性AMR患者（本研究占28.6%），利妥昔单抗的价值仍需进一步探索，这可能为扩大其适应症提供新证据。