维生素D是影响6-18岁牛奶蛋白过敏儿童甲状旁腺激素水平的关键指标

《BMC Pediatrics》：Vitamin D is a key indicator influencing the parathyroid hormone level in children 6–18 years with cow’s milk protein allergy

本研究针对牛奶蛋白过敏(CMPA)学龄期儿童维生素D与甲状旁腺激素(PTH)关系研究不足的现状，通过分析NHANES数据库238名6-18岁CMPA患儿数据，采用XGBoost、随机森林等多种统计方法，发现38.235%的患儿存在维生素D不足，且维生素D是影响PTH水平的最关键因素，为CMPA患儿的骨骼健康管理提供了重要理论依据。

　　

在儿童过敏性疾病中，牛奶蛋白过敏(CMPA)是最常见的食物过敏类型，影响着全球数百万儿童的健康成长。这种由免疫系统介导的过敏反应不仅会引起 immediate（立即）或 delayed（延迟）的临床症状，更因其必需采取严格的饮食回避策略——完全避免牛奶及奶制品摄入，而导致患儿面临严重的营养失衡风险。特别是对骨骼发育至关重要的维生素D，其缺乏在CMPA患儿中尤为普遍，可能进一步引发继发性甲状旁腺功能亢进，最终影响骨密度峰值获得，甚至增加成年后骨质疏松风险。

尽管已有大量研究关注婴幼儿期CMPA的营养状况，但对6-18岁学龄期这一骨骼快速发育关键阶段的CMPA患儿却鲜有关注。这一年龄段是骨量积累的黄金时期，维生素D与甲状旁腺激素(PTH)的平衡对骨骼健康至关重要。维生素D通过其在肾脏、骨骼和肠道的作用，与PTH形成精细的反馈调节轴，共同维持钙磷稳态。当维生素D水平不足时，会解除对PTH基因转录的抑制，导致PTH水平升高，进而加速骨吸收，损害骨骼健康。因此，明确CMPA学龄期儿童维生素D状况及其与PTH的关系，对制定针对性的营养干预策略具有重要临床意义。

为此，邱雪文等人发表在《BMC Pediatrics》的研究，首次利用美国国家健康与营养调查(NHANES)2005-2006周期数据，聚焦6-18岁CMPA患儿，系统探讨了维生素D水平及其对PTH的影响。研究纳入238名符合条件（牛奶特异性IgE≥0.35 kU/L）的儿童，采用先进的统计方法和机器学习模型，揭示了维生素D在这一特定人群骨骼代谢中的关键作用。

研究人员主要应用了以下几种关键技术方法：研究数据来源于美国国家健康与营养调查(NHANES)公开数据库的2005-2006周期，共纳入238名6-18岁CMPA患儿。采用XGBoost和随机森林(Random Forest)机器学习模型进行特征重要性排序；运用多因素线性回归分析探寻PTH的独立影响因素；通过Pearson相关分析和量化回归(Quantile Regression)评估变量间关联强度；并利用趋势回归、分层分析、广义可加模型(GAM)和多项式回归等进行敏感性分析，以验证结果的稳健性。

基本描述

研究人群的基本特征分析显示，238名CMPA患儿的维生素D平均水平为56.828±16.590 nmol/L，而PTH的中位水平为35.000[27.000,45.000] pg/mL。令人担忧的是，38.235%的患儿维生素D水平低于50 nmol/L这一不足临界值。当按PTH中位数将患儿分为低PTH组和高PTH组后，发现高PTH组患儿年龄更大，教育程度更高，且具有更高的白细胞(WBC)、中性粒细胞、单核细胞水平，但血清叶酸、维生素D、维生素B₆-4-PA、维生素B₁₂等营养指标水平却显著更低。

维生素D可能是影响PTH的重要变量

机器学习模型的结果为维生素D的重要性提供了有力证据。XGBoost和随机森林模型分析显示，在7种维生素指标中，维生素D对PTH的影响重要性最高。当进一步纳入基线中有显著差异的9个指标进行分析时，维生素D的重要性依然稳居首位，表明维生素D是影响PTH水平的关键变量。

维生素D与PTH的相关性

多因素线性回归分析在调整了混杂因素后揭示，淋巴细胞(β=6.483)与PTH呈正相关，而维生素D(β=-0.364)与PTH呈显著负相关。年龄虽然也显示与PTH正相关(β=2.180)，但其P值恰好为0.050，鉴于样本量限制，研究者未将其纳入最终结论。

Pearson相关分析进一步显示，维生素D与PTH的相关系数(r=-0.323)绝对值大于淋巴细胞与PTH的相关系数(r=0.151)，表明维生素D与PTH的负相关关系更为强烈。

为更全面描述维生素D和淋巴细胞对PTH水平的影响模式，研究者进行了量化回归分析。结果显示，淋巴细胞对PTH的影响系数在0.4分位数前逐渐增加，之后趋于稳定，至0.9分位数时有所下降。而维生素D对PTH的负向影响则随着分位数的增加而持续增强，回归系数从-0.188(0.1分位数)持续降至-0.769(0.9分位数)，表明在PTH水平较高的患儿中，维生素D对PTH的抑制作用更为明显。

敏感性分析

为验证维生素D与PTH关系的稳健性，研究进行了广泛的敏感性分析。广义可加模型(GAM)和多项式回归分析在调整所有变量后，均确认了维生素D与PTH之间的显著关联(P<0.001)。

分层分析显示，在不同年龄组和大多数教育水平分层中，维生素D与PTH的负相关关系均保持统计学显著。趋势回归分析进一步表明，当维生素D水平≥59.2 nmol/L时，其与PTH的负相关关系具有统计学意义。这些敏感性分析共同证实了维生素D与PTH关联的稳定性。

讨论与结论

本研究发现在6-18岁CMPA患儿中，维生素D不足的发生率高达38.235%，显著高于一般儿童人群。更重要的是，研究通过多种统计方法一致证实了维生素D与PTH之间存在显著的负相关关系，且这一关系在调整多种混杂因素后依然稳健。

维生素D与PTH的相互作用机制已较为明确，二者形成精细的反馈调节环路。在肾脏中，PTH刺激1α-羟化酶(CYP27B1)表达，促进活性维生素D(1,25(OH)₂D)的生成，而1,25(OH)₂D又通过抑制PTH基因转录来负反馈调节PTH分泌。维生素D不足会通过降低细胞外钙水平（钙吸收受损）和失活PTH基因转录抑制因子，导致PTH合成增加。持续的高PTH水平会刺激破骨细胞活性，增加骨钙释放，最终导致骨密度降低。

研究还发现淋巴细胞与PTH在一定范围内呈正相关，这可能与维生素D的免疫调节作用有关。维生素D通过增加调节性T细胞分泌IL-10、诱导单细胞表达丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶1(MKP-1)等机制增强抗炎效应，并降低B细胞功能，减少总抗原特异性IgE水平，从而抑制食物过敏机制。维生素D不足会增加肠道屏障通透性，使过敏原食物蛋白更易进入免疫系统，加剧Th2过敏免疫反应。

这项研究的重要意义在于首次聚焦于骨骼健康高风险群体——学龄期CMPA患儿，填补了这一特定人群维生素D与PTH关系研究的空白。研究不仅揭示了CMPA患儿维生素D不足的高发率，更重要的是为临床管理提供了直接理论依据：监测和补充维生素D以抑制继发性甲状旁腺功能亢进，为改善CMPA患儿长期骨骼健康提供了精准、可操作的营养干预策略。

尽管本研究存在横断面设计无法确立因果关系、样本量有限、缺乏FGF-23/Klotho轴及维生素D补充剂量数据等局限性，但其发现具有重要临床意义：所有学龄期CMPA患儿均应被视为维生素D缺乏高风险人群进行系统管理，常规筛查血清25(OH)D水平，对不足者立即启动个性化维生素D补充方案，为此类人群的骨骼健康提供针对性保护。