综述：乙型肝炎病毒与抗肿瘤药物在肝细胞癌治疗中的相互作用

《Clinical and Experimental Medicine》：The interplay between hepatitis B virus and antitumor drugs in the treatment of hepatocellular carcinoma

本综述系统阐述了乙型肝炎病毒（HBV）与肝细胞癌（HCC）抗肿瘤药物（包括化疗、靶向治疗和免疫治疗）之间复杂的双向相互作用。文章重点探讨了抗肿瘤药物如何诱导HBV再激活的分子机制，以及HBV如何通过多种通路（如NF-κB、PI3K/AKT、ERK等）介导对化疗（如多柔比星、5-FU、顺铂）和靶向药物（如索拉非尼、乐伐替尼）的耐药性。同时，综述也分析了免疫检查点抑制剂（ICIs）在HBV相关HCC中的独特抗病毒与抗肿瘤双重作用。厘清这些相互作用对于制定有效策略，克服HBV相关HCC的治疗困境至关重要。

　　

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）作为一种致命的全球健康负担，其发生与慢性乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）感染密切相关。大多数患者确诊时已属晚期，系统性药物治疗（化疗、分子靶向药物和免疫疗法）成为其治疗基石。然而，HBV阳性晚期HCC患者的预后仍不理想。一个关键挑战在于，某些化疗药物会直接促进HBV复制，引发病毒再激活，可能导致治疗中断、暴发性肝炎或肝衰竭。而靶向和免疫治疗药物虽本身具有抗病毒特性，但其治疗过程中仍会发生机制不明的HBV再激活。此外，HBV还能通过多种分子通路主动赋予肿瘤细胞对化疗和靶向治疗的耐药性。这篇综述旨在梳理当前关于HBV与抗肿瘤药物之间双向相互作用的最新证据，揭示病毒再激活和耐药性如何共同削弱HBV相关HCC的治疗效果。

HBV与化疗药物

局部化疗是HCC的重要治疗手段，如经动脉化疗栓塞（Transarterial Chemoembolization, TACE）和肝动脉灌注化疗（Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy, HAIC）。然而，高HBV载量是接受化疗的HBV相关HCC患者生存的不良预后因素，且化疗期间HBV再激活是常见并发症。

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  多柔比星（Doxorubicin）：研究表明，多柔比星可通过上调ATM和ATR、增强HBc与PML（早幼粒细胞白血病蛋白）的相互作用从而抑制HDAC1（组蛋白去乙酰化酶1）活性、上调转录因子RFX1与HBV增强子I EP元件的结合，以及通过p21依赖性通路上调C/EBPα（增强子结合蛋白α）等多种机制促进HBV复制。在耐药性方面，HBV可通过抑制miR-325-3p上调DPAGT1，进而增强肿瘤干细胞特性和ABC（ATP结合 cassette）药物外排转运蛋白的表达介导对多柔比星的耐药。HBx蛋白及其羧基端截短体可通过上调SPG21激活JNK通路、激活NF-κB通路上调Gadd45β和survivin（存活蛋白）等抗凋亡基因，以及上调ABCB1（P-糖蛋白）增加药物外排来诱导耐药。HBc蛋白则可调节外泌体miR-135a影响VAMP2（囊泡相关膜蛋白2），抑制凋亡。
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  5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil, 5-FU）：5-FU可通过诱导氧化应激（Reactive Oxygen Species, ROS）介导的自噬功能障碍来促进HBV复制。5-FU处理增加了LC3-II水平并促进自噬体形成，但阻碍了自噬体与溶酶体的融合，这种自噬流受阻反而增强了HBV复制。在耐药方面，HBx蛋白通过激活NF-κB和ERK信号通路、促进SHIP2（SH2包含肌醇5‘-磷酸酶2）泛素化降解、上调miR-5188和ATAD5、以及通过STAT3信号通路增强肿瘤干细胞特性（如上调CD133）等多种机制导致5-FU耐药。HBsAg（乙肝表面抗原）可通过抑制miR-203a增强肿瘤干细胞特性并导致耐药，而HBV pre-S2突变体可通过增加Bcl-2表达来减弱5-FU诱导的凋亡。
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  顺铂（Cisplatin）：顺铂可诱导内质网（Endoplasmic Reticulum, ER）应激，促进PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）和HNF-4α（肝细胞核因子4α）的表达，二者协同结合HBV核心启动子和增强子II区域，显著增强病毒复制。此外，顺铂还可通过ROS/JNK通路激活自噬并抑制Akt/mTOR信号轴，从而促进HBV复制。在耐药方面，HBx通过激活p38通路及随后上调SATB1，进而增加survivin的表达，从而介导对顺铂的耐药。

化疗药物除直接作用外，其引起的免疫抑制（如骨髓抑制、淋巴细胞减少、T细胞功能受损）也是导致HBV再激活的重要机制。

HBV与靶向治疗药物

酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs）和抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、雷莫西尤单抗）在晚期HCC治疗中取得进展，但同样面临HBV再激活和病毒介导的耐药问题。

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  索拉非尼（Sorafenib）：索拉非尼本身可通过抑制JNK通路、促进HBx蛋白降解来抑制HBV复制。但临床上，索拉非尼单药或联合治疗（如与TACE或PD-1抑制剂联用）仍可观察到HBV再激活。HBV可通过上调细胞周期基因（CDK3, CDK6）、激活PI3K/AKT和ERK信号通路、通过下调SRSF2（丝氨酸/精氨酸富集剪接因子2）减弱铁死亡、通过CCL22激活TNF-α/RIP1/NF-κB通路等机制介导对索拉非尼的耐药。HBx蛋白是介导耐药的关键因子，它可通过诱导上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）、上调miR-3677-3p抑制FBXO31导致FOXM1（叉头框蛋白M1）泛素化降解受阻、增强肿瘤干细胞特性（CD133, EpCAM, CD24）、通过TRERNA1/miR-22-3p/NRAS轴激活RAS/Raf/MEK/ERK通路、通过GSK3β/β-catenin/c-Jun轴上调MYH9（肌球蛋白重链9）等多种机制诱导耐药。C端截短HBx可通过激活STAT3/Nanog通路诱导耐药。此外，大乙肝表面抗原（L-HBs）可通过WNT7B/FZD4轴激活WNT信号，抑制线粒体自噬进而诱导耐药。
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  乐伐替尼（Lenvatinib）：与索拉非尼相比，乐伐替尼在HBV相关HCC中显示出一定的疗效优势。但其与PD-1抗体联合治疗时也有HBV再激活的报道。HBV同样可通过调节细胞周期基因（CDK3, CDK6, CCND1, CCND2）和激活PI3K/AKT、ERK通路介导对乐伐替尼的耐药。HBx蛋白增强肿瘤干细胞特性也参与其中。
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  其他靶向药物：瑞戈非尼（Regorafenib）耐药方面，小乙肝表面抗原（SHBs）可通过KIAA1429介导的CCR9 mRNA m⁶A甲基化来驱动耐药。卡博替尼（Cabozantinib）被发现可通过破坏STAT3与cccDNA增强子区的结合来抑制HBV RNA转录，但其再激活风险尚不明确。贝伐珠单抗（Bevacizumab）与PD-1抑制剂联合治疗时，HBeAg阳性患者HBV再激活发生率较高。雷莫西尤单抗（Ramucirumab）在HBV可检测到的患者中生存期缩短，抗病毒治疗可改善结局。

HBV与免疫治疗药物

免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs），如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂，已用于治疗HCC，包括HBV相关者。慢性HBV感染会导致肝内病毒特异性T细胞上PD-1表达上调，感染肝细胞上PD-L1表达增加，这与T细胞功能衰竭相关。临床前模型和临床研究（如纳武利尤单抗）表明，PD-1/PD-L1阻断可以逆转T细胞衰竭，恢复抗HBV免疫，显示出抗病毒和抗肿瘤的双重潜力。尽管在接受纳武利尤单抗/帕博利珠单抗治疗时观察到HBV再激活，但总体发生率较低。值得注意的是，基线高HBV DNA和HBsAg水平与PD-1抑制剂联合治疗反应降低和生存期缩短相关。

结论与未来展望

HBV再激活是HBV相关HCC治疗中的严重并发症。化疗药物通过转录激活病毒启动子、诱导细胞保护性自噬、信号通路失调等直接促进病毒复制。尽管靶向和免疫治疗药物具有内在抗病毒特性，但其治疗中HBV再激活的机制仍未完全阐明。因此，在抗肿瘤治疗前进行普遍HBV血清学筛查并对所有HBV感染的HCC患者预防性使用核苷（酸）类似物至关重要。另一方面，HBV通过病毒编码蛋白（如HBx, HBc, HBsAg）组成性激活致癌通路、上调药物外排泵、抑制凋亡、增强肿瘤干细胞特性及EMT等机制，介导了对多种抗肿瘤药物的耐药性。未来研究需要进一步阐明不同抗肿瘤疗法中HBV再激活的风险因素和分子机制，寻找预测HBV驱动耐药的生物标志物，并探索肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）在药物诱导再激活和病毒介导耐药中的作用。阐明HBV与抗肿瘤药物之间复杂的相互作用，将为开发克服HBV相关HCC治疗耐药性的新策略奠定基础。