综述：NF2相关神经鞘瘤病的病史与临床流行病学

《Familial Cancer》：History and clinical epidemiology of NF2-related schwannomatosis

本综述系统梳理了NF2相关神经鞘瘤病（NF2-SWN）的疾病认识演变与流行病学特征。文章详述了该病如何从与1型神经纤维瘤病（NF1）的长期混淆中得以厘清，并确立了以双侧前庭神经鞘瘤（VS）为特征的独立疾病实体。作者基于英国和芬兰的权威人口数据，提供了最新的出生患病率（约1/25,000-30,000）和诊断点患病率（约1/58,000）估算，并深入探讨了高比例（约60%）的嵌合体现象对诊断与遗传咨询的影响。

　　

History of NF2-SWN

NF2相关神经鞘瘤病（NF2-SWN）的认识历史与听神经瘤（现更准确地称为前庭神经鞘瘤，VS）的描述密不可分。莱顿大学的Eduard Sandifort教授可能在1777年首次描述了VS，而爱丁堡外科医生Wishart则在1822年首次描述了可能患有NF2-SWN的患者，该患者有多发性颅内神经相关肿瘤，包括被后人确认为的双侧第八对脑神经肿瘤（即VS）。然而，在von Recklinghausen于1882年清晰阐述了1型神经纤维瘤病（NF1）之后，20世纪初发表的NF2-SWN病例报告常与von Recklinghausen病（NF1）混为一谈。这一长期误分类在很大程度上可归因于Harvey Cushing，他于1917年断言双侧听神经（VS）肿瘤是von Recklinghausen病的一部分。

尽管有许多报告强调NF2-SWN患者缺乏皮肤表现，特别是双侧前庭神经鞘瘤患者及其家系中皮肤肿瘤和牛奶咖啡斑稀少，但病例系列研究仍持续将NF1和NF2-SWN视为单一疾病。甚至1930年一个具有轻微表现且无皮肤特征的大型家系的报告，也未能导致NF1和NF2-SWN的区分，尽管后来这导致了将该温和表型标记为“Gardner型”，以区别于严重的“Wishart型”。

直到20世纪最后三十年，这两种疾病的临床和遗传学区别才被充分认识。基于美国国立卫生研究院（NIH）的工作，NF2-SWN逐渐根据其临床表现与NF1的不同，被标记为双侧听神经瘤或中枢型神经纤维瘤病。最终，随着各自基因的定位，NF1和NF2-SWN在1987年正式分离。同年，NF1基因通过家系连锁分析被定位到染色体17q，而NF2基因则通过肿瘤分析和家系连锁被定位到22q。因此，当年的NIH共识声明正式将这两种疾病分离为NF1和NF2-SWN。先前关于NF1患者中出现VS的出版物因此受到了NF2-SWN病例的混杂。尽管有明确证据表明NF2-SWN中的神经鞘瘤是“神经鞘瘤”而非“神经纤维瘤”，并且许多先前报告的神经纤维瘤经病理学复查后被重新分类，但“神经纤维瘤病”这一名称在NF2-SWN的共识声明中仍保留了一段时间。

在1990年NF1基因和1993年NF2基因克隆成功后，NF2-SWN的界定得以进一步细化。在NF2基因克隆后的32年里（包括2007年确定SMARCB1为神经鞘瘤病基因），没有证据表明伴有双侧VS的经典NF2-SWN是由NF2以外的任何基因引起的。2014年LZTR1被确定为相关神经鞘瘤病（多发性神经鞘瘤但缺乏脑膜瘤、VS和室管膜瘤）的病因，导致NF2-SWN与LZTR1相关神经鞘瘤病（LZTR1-SWN）之间存在显著的临床重叠。早期报告明确表明，LZTR1胚系致病性变异与单侧VS相关，这些患者通过至少有两个额外的非VS神经鞘瘤而符合当时曼彻斯特NF2-SWN诊断标准。对于患有单侧VS和其他非皮内神经鞘瘤的患者，在确认NF2-SWN诊断前，必须排除LZTR1变异。尽管患有单侧VS的年轻患者（<25岁）可能由LZTR1或NF2的杂合致病性变异或NF2的嵌合变异引起，但具有多个单侧VS实例的家族几乎可以肯定与这两种疾病都无关。

最终，由儿童肿瘤基金会协调的共识过程经过多次迭代和德尔菲法，得出了2023年发布的新NF2-SWN诊断标准，该标准包含了大部分原始曼彻斯特标准，但更新了新的眼科特征和基因检测。尽管2019年曾建议对双侧VS设定年龄 cutoff（如70岁），因为大多数>70岁人群的孤立性双侧VS预计是偶然发生的，但共识是保留所有双侧VS患者作为可能的NF2-SWN，以劝阻临床医生不要放弃对老年患者的调查。

Clinical manifestations and diagnostic criteria

NF2-SWN是一种常染色体显性遗传性疾病，易使受累个体发生神经鞘瘤、脑膜瘤和室管膜瘤，以及特定的眼科表现（后囊下或皮质性白内障、视网膜前膜）。如前所述，双侧VS被认为是NF2-SWN的病理特征性表现，但通常还存在其他颅神经、脊髓和周围神经（包括皮内）的额外神经鞘瘤；颅内和椎旁脑膜瘤；以及一些低级别中枢神经系统恶性肿瘤（主要是脊髓>颅内室管膜瘤）。20世纪90年代初的三项大型临床研究确认了这一临床表型。髓内肿瘤主要为脊髓室管膜瘤以及缺乏高级别胶质瘤的特点现已得到确认，因此胶质瘤已从诊断标准中剔除。另一个重要特征是肌肉萎缩性神经病，可以是单神经病（包括颅神经，特别是面神经）和全身性神经病。

NF2-SWN患者可能在VS出现前许多年就以颅内脑膜瘤或脊髓肿瘤为首发表现。据估计，至少73%的这些患者携带NF2基因的从头致病性变异。

眼科特征在NF2-SWN中也十分突出，是儿童常见的首发特征。通过仔细的专科眼科评估，60-80%的NF2-SWN病例有白内障证据。这些通常为青少年型后囊下晶状体混浊（与年龄相关的老年性白内障不同），很少需要手术或影响视力。然而，儿童期皮质楔形混浊可能近乎出生时即存在。视神经鞘脑膜瘤可在生命最初几年导致视力丧失（但也可在较晚时期出现），视网膜错构瘤偶尔也会影响视力。眼科特征是新的诊断标准的重要组成部分，现在包括在40岁前诊断的视网膜前膜。

皮肤检查对诊断很有帮助，尤其是在儿童中。然而，NF2-SWN的皮肤表现比NF1轻微得多。约70%的NF2-SWN患者有皮肤神经鞘瘤，但只有10%的患者有10个或更多。皮内神经鞘瘤可能是儿童期的首发特征。

Birth prevalence and population prevalence

NF2-SWN的首次患病率评估是作为NIH共识声明的一部分发布的，估计出生患病率为1/50,000，但尚不清楚该数字是如何得出的。第一个真正基于人群的估计来自1992年曼彻斯特附近的英格兰西北部地区。该研究通过将区域数据中的出生年份映射到出生队列数据，估计NF2-SWN的出生患病率为1/33,000-40,000。由于许多NF2-SWN患者直到30多岁或更晚才出现特征——并且许多患者英年早逝——1992年实际的诊断点患病率仅为1/200,000。曼彻斯特地区的诊断点患病率在2010年增至1/56,000，在2018年增至1/50,500，反映了早期诊断的改进和生存率的提高。2024年针对整个英国人口的最新数据显示，英格兰的患病率为1/58,000，但在三个筛查最充分的地区为1/55,000。1992年估计的年发病率为1/2,355,000，相当于英国每个卫生区每年约一例新病例，或美国每年100例。自英格兰NF2-SWN国家服务中心成立以来，曼彻斯特地区（人口500万）在15年（2010-24年）内出现了97例新病例，年发病率为1/773,000。

患有NF2-SWN（特别是非嵌合体病例）的人遗传适应度降低，这在男性中更为明显，他们可能会推迟生育直到疾病进展。这种杂合子通过亲代传递的减少，被目前估计为73%的高从头突变率所抵消。2005年基于VS诊断而非NF2-SWN临床标准的另一种计算方法估计英格兰西北部的出生发病率为1/25,000。尽管目前在曼彻斯特地区（人口500万）进行的多项研究基于一个高度筛查的区域，但整个英国（人口6800万）的NF2-SWN点患病率略低，可能是由于筛查力度减弱。一项2018年的研究发现在患病日当天有932名符合NF2-SWN标准的患者存活，患病率为1/67,700，尽管在2024年这一数字增至1/58,000。考虑到特别高的从头突变率以及英格兰大部分地区相似的患病率，全球NF2-SWN的出生患病率很可能在1/25,000-30,000左右。

唯一其他已发表的基于人群的估计来自芬兰。第一项研究在赫尔辛基地区进行了11年，发现3%的神经鞘瘤患者和1%的脑膜瘤患者患有NF2-SWN。然而，另有2%的神经鞘瘤患者和4%的脑膜瘤患者患有多发性肿瘤但不符合NF2-SWN的诊断标准。作者估计NF2-SWN的出生患病率为1/87,410，但这是基于仅170万的人口，且诊断必须要求切除肿瘤，这排除了未治疗或仅接受放疗的患者。2015年一项更近期的芬兰全国人口（560万）研究评估出生患病率为1/39,000。

Genetic mosaicism in NF2-SWN

当前对出生患病率和人口患病率的评估包括在血液分析中未发现可识别的NF2致病性变异的个体。这是因为，尽管在从头病例后的世代中检测灵敏度约为95%，但在散发病例中检测灵敏度可低至37%。在1055名符合曼彻斯特NF2-SWN标准的从头患者中，只有387名（36.7%）通过拷贝数变异和下一代测序检测，在血液中发现了非嵌合体、杂合性NF2致病性变异，另有8%在嵌合水平检测到变异。通过进一步对肿瘤进行检测，目前估计从头NF2-SWN病例中嵌合体比例接近60%。因此，在约60%的新发非家族性病例中，致病性变异并非在受精时存在，而是在胚胎发生过程中产生，导致只有一小部分受累细胞携带致病性变异，这些细胞可能局限于神经嵴细胞。嵌合体NF2-SWN常表现为不对称性，肿瘤主要位于一侧或一个体节，或者可能与具有双侧疾病的非嵌合体患者无法区分。NF2-SWN中嵌合体的首个文献记录病例可追溯到1995年，此后已发表多个系列报告。鉴于多达60%临床表现符合NF2-SWN的患者可能患有嵌合体疾病，临床医生应意识到需要检测血液，并理想情况下检测来自神经系统不同区域的≥2个潜在相关肿瘤（即神经鞘瘤、脑膜瘤、室管膜瘤）。如果在不同的肿瘤样本中发现共享的NF2变异，而在血液中未发现（或水平很低），则确认了嵌合体NF2-SWN。嵌合体NF2-SWN患者仍可能有严重的临床病程，需要适当的临床监测和干预，但这意味着其子女的遗传风险低于胚系受累者。总体而言，根据英国最新的流行病学研究，大约25%存活的NF2-SWN患者遗传自患病父母，30%是从头杂合子，45%是嵌合体。

Differential diagnosis

NF2-SWN的主要鉴别诊断包括非NF2相关神经鞘瘤病，后者通常表现为多发性非前庭疼痛性神经鞘瘤。一些受累个体，特别是在较年轻时就符合旧版神经鞘瘤病标准（无VS）的患者，被发现具有NF2嵌合致病性变异。肿瘤主要局限于周围神经和脊柱，而第八对脑神经不受累的患者群体，通常在血液中无法识别出NF2致病性变异。目前已知22q上NF2基因着丝粒端的三个基因可解释约70%的家族性和约30%的散发性多发性非前庭神经鞘瘤患者：SMARCB1、LZTR1，以及较少见的DGCR8。患有单侧前庭神经鞘瘤和其他神经鞘瘤的患者可能携带LZTR1杂合致病性变异。区分非NF2相关神经鞘瘤病的重要特征是缺乏其他NF2-SWN相关肿瘤，如皮内神经鞘瘤和室管膜瘤或眼科特征。尽管将LZTR1相关神经鞘瘤病纳入可能会错误地抬高临床NF2-SWN的出生患病率估计值，但最近的估计值已对此进行了调整，并且可能无法解释那些没有可识别胚系SMARCB1或LZTR1变异、但通过分析≥2个肿瘤发现为NF2嵌合体的50%的新发神经鞘瘤病病例。

在遗传性肿瘤易感性疾病之外，累及颅神经的疾病，如癌性脑膜病、慢性脑膜炎（即结核、梅毒、结节病）可模仿累及多支颅神经的神经鞘瘤。这些病例通常有临床病史提示病程更急骤、颅内压增高以及受累颅内区域不典型于NF2-SWN的肿瘤（即基底池）。在多发脑膜瘤的情况下，虽然NF2-SWN是40岁前患有≥2个脑膜瘤者最常见的肿瘤易感性疾病，但周围神经鞘瘤和颅内脑膜瘤也可见于染色体22疾病SMARCB1相关神经鞘瘤病。若无神经鞘瘤，多发脑膜瘤还有其他遗传关联，如BAP1肿瘤易感综合征和SUFU家族性脑膜瘤易感性，以及由SMARCE1引起的家族性透明细胞脑膜瘤，这些可通过商业化的多发脑膜瘤下一代测序panel进行评估。最后，应详细询问既往放射暴露史，因为远隔放射暴露后常见的继发性肿瘤是脑膜瘤。

Survival and mortality

在1990年之前，NF2-SWN患者的平均生存期仅为临床诊断后15年，平均 actuarial 生存期约为60年。许多重症患者无法活过二三十岁。过去30年来，这一预期寿命有所改善，但总体而言，截至2012年，NF2-SWN患者的生存率仍显著低于普通人群。在专科治疗中心进行治疗，更审慎地使用手术/放疗（推迟激进手术），改善了生存率，这促使英格兰于2009年指定了四个治疗中心来管理所有NF2-SWN患者，从而进一步提高了生存率。通过将基于人群的研究与全面的基因检测相结合，研究人员发现了基因型与生存率之间的重要相关性。平均而言，携带胚系截断突变的患者总生存期最差，而嵌合体患者和错义突变患者总体病程最好。与携带外显子2-13截断变异的患者相比，携带外显子1和14-15截断变异的患者疾病严重程度较轻。直到最近，绝大多数NF2-SWN患者死于疾病并发症。这可能与多发性肿瘤进展有关，通常患者或其神经外科医生决定不再进行进一步治疗。后组颅神经功能丧失可导致吸入性肺炎，这是一个常见的最终诊断。

New therapies

此外，尽管尚未直接评估，但全身性治疗的增加应用可能正在改善NF2-SWN的生存率。具体而言，在NF2-SWN背景下，神经鞘瘤和脑膜瘤通常体积大、数量多，且重复局部治疗（如手术和立体定向放射外科）具有累积毒性，这促使了对NF2-SWN肿瘤药物疗法的研究。迄今测试的疗法针对临床前和转化研究中确定的特定靶点，包括VEGF、mTOR、EGFR/ErbB、ALK和FAK抑制剂。特别是在英国，VEGF抗体贝伐珠单抗的使用显示出特殊疗效，并可能是近期观察到的生存率改善的部分原因。其中一些药物对NF2驱动的神经鞘瘤和脑膜瘤显示出显著活性。然而，尚未有任何药物获得监管机构批准用于治疗NF2驱动的肿瘤，因此属于超说明书使用，但得到了国家卫生机构的认可。

Conclusions

NF2-SWN在文献和临床实践中长期与更常见的遗传性神经鞘瘤易感综合征NF1混淆。我们现在拥有可靠的诊断标准，表明NF2-SWN具有完全不同于NF1的遗传病因、临床病程和结局。认识到这一点至关重要，因为NF2-SWN及其相关疾病（如LZTR1-SWN和SMARCB1-SWN）需要独特的诊断和管理方法。多项研究估计，NF2-SWN的全球出生患病率约为1/25,000-30,000。由于诊断延迟（尤其是在孤立病例中）和生存率降低，即使在筛查充分的人群中，诊断点患病率也接近1/50,000-60,000。由于高比例的从头致病性变异、杂合子遗传适应度差以及NF2-SWN嵌合体现象常见，不太可能存在患病率显著更低或更高的人群。NF2-SWN与预期寿命缩短相关，尽管专科护理和贝伐珠单抗等新疗法已显示出改善。生存率与潜在遗传变异类型相关，携带外显子2-13胚系截断变异的患者生存期最差。