综述：晚期胃癌腹膜转移的加压腹腔内气溶胶化疗临床试验研究进展

《Holistic Integrative Oncology》：Research progress in clinical trials of pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy for advanced gastric cancer with peritoneal metastasis

本综述系统回顾了加压腹腔内气溶胶化疗（PIPAC）治疗胃癌腹膜转移（PM）的临床研究进展。文章指出，与传统腹腔热灌注化疗（HIPEC）相比，PIPAC作为一种新型腹腔给药方式，具有药物分布更均匀、穿透更深、全身副作用更小等优势。通过对4项已完成和7项进行中的前瞻性试验分析，证实了PIPAC联合全身化疗在可行性、安全性和初步疗效方面的潜力，尤其对于预后极差的晚期患者是颇具吸引力的治疗选择。推荐相关领域研究者关注此创新技术。

　　

引言

根据2022年世界癌症统计数据，胃癌是全球第五大常见癌症和第三大癌症相关死亡原因。腹膜转移是晚期胃癌常见的转移形式，在初诊患者中发生率为10-40%。它是影响疾病进展和复发的关键因素，中位生存期仅为3至7个月，预后极差。以化疗为基础的药物治疗仍然是晚期胃癌腹膜转移患者的标准治疗。然而，由于血流差和血浆-腹膜屏障等因素，药物向腹膜的渗透常常受限，降低了治疗效果。即使免疫疗法出现后，对腹膜转移病灶的控制仍然不足。此外，长期的全身化疗经常导致耐药性和显著毒性，进一步限制了其有效性，并显著降低了患者的生活质量。

近年来，细胞减灭术（CRS）联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）作为一种有前景的治疗方法越来越受欢迎。CRS已被证明能够减少肿瘤负荷并增加肿瘤对化疗的敏感性。这种联合方法有潜力成为腹膜转移的标准治疗。然而，需要注意的是，CRS联合HIPEC对某些肿瘤患者的选择性很高，其生存获益在适当选择的患者中更为明显。此外，HIPEC面临一些挑战，包括药物浓度高、并发症发生率高、腹膜穿透有限以及浆膜表面覆盖不完全。因此，胃癌腹膜转移的治疗仍然是一个重大挑战，存在相当大的不确定性，在控制腹膜转移病灶方面仍有很大的探索空间。

已完成临床试验

PIPAC-GA2临床试验

2013年8月，Khomyakov团队启动了一项开放标签、单臂、前瞻性II期试验，将PIPAC（低剂量顺铂和多柔比星）与全身化疗（奥沙利铂和卡培他滨：XELOX方案）相结合。PIPAC药物方案包括：顺铂7.5 mg/m²溶于150 mL 0.9%氯化钠溶液，以及多柔比星1.5 mg/m²溶于50 mL 0.9%氯化钠溶液。在第一次PIPAC治疗前，所有患者接受四个周期的XELOX化疗，之后每六周进行一次PIPAC，在PIPAC疗程之间进行两个周期的XELOX化疗。

在2013年8月至2016年6月期间，共有31例胃癌腹膜转移患者入组，接受了56次PIPAC手术。8名患者（25.8%）接受了至少三次PIPAC治疗。平均腹膜癌指数（PCI）为16（范围6-34）。56次手术中报告了4例不良事件。1例因腹膜活检后膈肌穿孔导致气胸需要引流（CTCAE 3级，3.2%），3名患者（9.7%）在PIPAC术后头两天出现术后恶心（CTCAE 2级，6.4%）。对15名至少接受过两次PIPAC手术和随访活检的患者进行了病理反应评估。60%的患者观察到组织学肿瘤消退，其中4名患者（27%）显示完全病理反应（PRGS 1），5名患者（33%）显示主要病理反应（PRGS 2），6名患者（40%）显示轻微或无反应（PRGS 3和4）。中位生存时间为13个月，1年总生存率为49.8%。

CH-GCP临床试验

2013年10月，Struller团队根据ICH-GCP指南启动了一项开放标签、单中心、单臂II期临床试验，针对既往至少接受过一线全身姑息化疗的复发性胃癌和腹膜转移患者。研究药物为PIPAC，使用顺铂（7.5 mg/m²）和多柔比星（1.5 mg/m²）。主要终点是基于临床记录和实体瘤疗效评价标准（RECIST）的临床获益率（CBR）。

在2013年11月27日至2016年4月6日期间，筛选了30例患者，最终纳入25例。共进行了43次PIPAC治疗，仅6名患者完成了三个PIPAC周期的完整治疗方案。疾病进展是无法重复PIPAC周期的主要原因。最终，10名患者（40%）达到影像学完全缓解、部分缓解或疾病稳定。9名患者（36%）观察到组织学完全或显著消退，完成三个PIPAC周期的6名患者（100%）均显示完全或显著的组织学肿瘤消退。8名患者（32%）观察到不良事件，但无4级毒性（CTCAE 4）或治疗相关死亡（CTCAE 5）。PIPAC前后PCI和腹水量的变化相对稳定，整个队列的中位总生存期为6.7个月。该研究提前终止。

PIPAC-OPC1和PIPAC-OPC2临床试验

2015年3月，Ellebaek团队进行了一项前瞻性、单臂临床试验，报告了PIPAC-OPC1和PIPAC-OPC2研究的数据，其中包括20例胃癌患者。研究纳入了既往接受过一线全身化疗且最多有一处腹膜外转移的胃癌腹膜转移患者。PIPAC方案为顺铂（7.5 mg/m²）和多柔比星（1.5 mg/m²）。

在2015年3月至2018年10月期间，研究纳入20例胃癌腹膜转移患者，共进行了52次PIPAC手术，10名患者完成了三个PIPAC周期。平均PCI为10.5，9名患者被诊断为弥漫性胃癌。中位随访时间为10.4个月。从诊断腹膜转移和首次PIPAC手术后的中位生存时间分别为11.5个月和4.7个月。在完成三个PIPAC周期的10名患者中，40%表现出客观肿瘤反应，20%疾病稳定。仅观察到轻微的术后并发症，均被认为与PIPAC治疗无因果关系。

PIPAC-01临床试验

2015年12月，Gockel等人启动了一项前瞻性、单中心研究，重点关注胃癌腹膜转移患者。治疗涉及在腹腔镜手术期间施用顺铂（7.5 mg/m²）和多柔比星（1.5 mg/m²）气溶胶。主要终点包括PIPAC前后PCI的变化，以及通过每次PIPAC开始时多次腹膜活检的病理评估来评估组织学消退，以及术后并发症的发生率。

在2016年1月至2018年2月期间，研究纳入24名患者，共进行了46次PIPAC手术，每名患者中位手术次数为2次。所有患者在PIPAC治疗前均接受了全身化疗。首次PIPAC前的中位PCI为14。在接受两次或以上PIPAC手术的患者中，8名患者（57%）在重复PIPAC期间其PCI评分下降或稳定。PIPAC前活检肿瘤细胞分数的组织病理学分析显示，11名患者（79%）最大肿瘤细胞分数减少或稳定。此外，在14名接受两次或以上PIPAC手术的患者中，11名患者（79%）腹水量减少并稳定，仅3名患者（21%）腹水量增加。根据Clavien-Dindo分级，仅观察到一例术后并发症（I级：恶心和呕吐）。首次PIPAC后的总中位生存时间为121天，而接受超过三次PIPAC手术的8名患者的中位生存时间为450天。

进行中的临床试验

目前有七项进行中的临床试验正在进一步探索PIPAC的应用：

1. 1.
   新加坡So团队的一项I期剂量递增研究，评估PIPAC（奥沙利铂90 mg/m²）联合静脉纳武利尤单抗的安全性和耐受性（NCT03172416）。
2. 2.
   Ellebaek团队的一项前瞻性、多中心、非随机、开放标签I期试验，评估腹腔镜胃切除术后立即进行PIPAC的安全性（NCT04047004）。
3. 3.
   Hopitaux团队的一项II期随机对照试验，比较静脉化疗联合PIPAC与单纯静脉化疗在胃癌腹膜转移患者中的疗效（NCT04065139，已提前终止）。
4. 4.
   韩国Kang团队的一项I期临床试验，研究PIPAC联合紫杉醇和静脉FOLFOX在胃癌腹膜转移患者中的安全性（NCT04913662）。
5. 5.
   Casella团队领导的PIPAC VER-One项目，一项开放标签、随机、多中心III期随机对照临床试验，评估PIPAC联合全身化疗对胃癌伴同步腹膜细胞学阳性和/或有限腹膜转移（PCI≤6）患者的疗效（NCT05303714）。
6. 6.
   立陶宛Martynas团队的一项开放标签、单臂可行性研究，评估PIPAC联合全身化疗作为胃癌腹膜转移患者一线治疗的疗效（NCT05644249）。
7. 7.
   法国Boshier团队的一项非随机、开放标签、单臂II期试验，研究PIPAC治疗区域晚期胃癌患者（NCT05318794）。

讨论

腹膜转移是晚期胃癌常见且预后差的扩散模式。目前，专家们提出了各种治疗策略，包括腹腔内化疗（IPC）、细胞减灭术（CRS）和腹腔热灌注化疗（HIPEC），但其疗效有限。PIPAC作为一种创新的腹腔给药技术，于2011年首次应用于晚期癌症腹膜转移患者的治疗。

所有PIPAC手术均通过腹腔镜进行，使用两个标准球囊套管针。该手术通过注入常温二氧化碳建立气腹，维持12 mmHg的腹内压。然后使用连接到高压注射器的雾化器将化疗药物雾化成气溶胶形式，引入腹腔30分钟。暴露期后，使用封闭吸入系统抽出气溶胶。给药的化疗药物通常包括多柔比星（1.5 mg/m²）和顺铂（7.5 mg/m²）。PIPAC治疗每六周±两周进行一次，建议至少进行三个周期。可以同时进行全身治疗，但通常建议在PIPAC治疗前两周和后一周避免。

与替代治疗方式相比，PIPAC具有几个显著优势。首先，PIPAC改善了化疗药物向腹腔的直接递送。其次，PIPAC实现了化疗药物在整个腹腔的更均匀分布。最后，PIPAC允许调整各种参数以优化药物渗透。

大量临床研究证明了PIPAC在胃癌腹膜转移患者中的有效性和安全性。大多数研究发现至少一半的患者可以达到组织学反应。关于安全性，大多数研究表明不良反应率不超过10%。在生存方面，研究发现患者的中位生存期显著长于未治疗的腹膜转移患者。

显然，作为一项创新技术，PIPAC仍然面临某些挑战。首先，关于药物空间分布的实验表明，腹腔不同区域的化疗药物穿透深度和组织药物浓度存在显著差异。其次，现有的药代动力学分析表明，在PIPAC方法下，化疗药物在人体内的保留时间通常不超过三天。此外，中国目前缺乏可用于PIPAC治疗的临床仪器设备。雾化喷嘴的持续改进和外科医生的技能培训也至关重要。

结论

本综述系统回顾了自2012年以来全球开展的关于PIPAC治疗胃癌腹膜转移的前瞻性研究，包括四项已完成的研究和七项正在进行的试验。迄今为止，关于PIPAC的研究在不同的国家和研究团队中采用了不同的纳入和排除标准以及干预方案。已发表的实验结果表明，PIPAC显示出良好的可行性、有效性和安全性。然而，当前研究中的参与者数量仍然相对较少，并且大部分大规模证据来自回顾性研究。因此，需要大规模、前瞻性、随机对照临床试验来比较不同的治疗方案，并全面验证PIPAC的可行性、安全性和有效性，进一步明确其适应症和禁忌症。总之，PIPAC的临床应用需要进一步探索，多中心和多学科团队合作对其持续发展至关重要。