综述：“肥胖优先”方法：重新定义医疗保健的未来

《Indian Journal of Gastroenterology》：The ‘Obesity First’ approach: Redefining the future of healthcare

本综述系统阐述了“肥胖优先”医疗范式的革新理念，强调肥胖作为慢性病核心驱动因素的地位。文章重点分析了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）在肥胖及相关并发症（如MASLD、IBD）治疗中的突破性进展，并探讨了其与代谢手术的协同作用，为未来慢性病管理提供了全新视角。

　　

肥胖的全球流行与挑战

肥胖已成为最显眼的全球健康问题，其公众关注度远超高血压、癌症等其他慢性疾病。作为一种复杂的、易复发的多因素疾病，肥胖与食物成瘾和死亡率上升密切相关。尽管过去数十年开展了众多公共卫生运动倡导健康饮食和增加运动，但基于生活方式的干预措施未能遏制全球肥胖率的上升。过去40年间，肥胖率已增长三倍，给全球医疗系统带来沉重负担。现代生活方式助长了不健康习惯，高热量、高适口性食品的广泛可得和强势营销创造了所谓的“致肥胖环境”。暴食行为本身可被视为一种慢性复发性病症，其特征为强迫性进食和失控，与尼古丁或酒精依赖类似。

流行病学特征与南亚背景

肥胖影响所有年龄段和社会经济阶层。自1975年以来，全球肥胖患病率已近三倍增长。到2022年，超过25亿成年人超重，其中超过8.9亿人属于肥胖。南亚人群面临独特挑战，中心性肥胖（即使体重指数（BMI）较低时也表现为内脏脂肪增多）尤为普遍。社会经济因素，包括家庭财富增长，导致各收入群体的腹部肥胖增加。南亚人群 disproportionately 受代谢相关脂肪性肝病（MASLD）影响，估计约30%至40%的人口受累。儿童和青少年肥胖也呈显著上升趋势。

致肥胖环境与遗传易感性

肥胖是遗传易感性与环境因素相互作用的结果。历史上具有生存优势的特征（如高效脂肪储存和强烈饥饿感）在现代社会变为劣势。致肥胖环境的特点是廉价高热量食品的普遍可得、大份量以及久坐生活方式，通常因不利于体育活动的城市规划而加剧。印度是典型案例，快速城市化、经济增长和文化变迁正创造致肥胖环境。传统饮食（富含全谷物、豆类、水果和蔬菜）日益被高精制糖和不健康脂肪的高热量加工食品取代。快餐店扩张、含糖饮料的强势营销以及廉价零食的可得性，助长了各社会经济阶层的不健康饮食模式。体力活动不足进一步加剧问题，优先机动交通的城市发展、休闲空间有限以及久坐职业增多，共同导致全球肥胖率达到流行比例。

生活方式干预与药物治疗演变

虽然限制热量饮食结合体力活动和行为支持可导致适度但具有临床意义的体重减轻（通常为初始体重的5%至10%），但其长期效果常令人失望。生活方式干预一直是肥胖治疗的基石，但过去30-40年的广泛实施未能阻止全球肥胖率上升。肥胖的药物治疗历经波折，例如芬氟拉明（Ponderal?）因与肺动脉高压相关而被撤市。当前药物选择包括针对食欲和奖赏通路的那曲酮-安非他酮组合（但不良反应风险增加），以及抑制肠道脂肪吸收的奥利司他（单独或与二甲双胍联用）。这些治疗可实现中度减重（约5%至10%），但常受副作用和患者依从性限制。

GLP-1受体激动剂的突破性进展

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的开发标志着肥胖治疗的重大转变。这些最初为2型糖尿病（T2DM）管理的药物模拟内源性GLP-1，增强饱腹感并减少食物摄入。利拉鲁肽是最早获批用于肥胖治疗的GLP-1类似物之一。近期，司美格鲁肽和替尔泊肽显示出更优疗效，临床试验中替尔泊肽减重效果更显著。此外，GLP-1受体激动剂提供次要益处，包括改善代谢参数、心血管结局和慢性肾脏病。常见副作用主要为胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻），尤其在剂量滴定期间。有胰腺炎或胆囊疾病史的患者需慎用GLP-1疗法。

安全性考量与药物相互作用

患者信息手册中注明的常见副作用如食欲减退、消化不良和嗳气，通常是GLP-1受体激动剂治疗的预期反应。然而，胃排空延迟可能导致显著反流症状，建议适当剂量质子泵抑制剂（PPI）治疗。出现便秘时，应建议早期干预使用聚乙二醇并保证充足液体摄入。临床医生还需警惕胆石症和胆囊炎（伴或不伴胰腺炎）的潜在风险。值得注意的是，已有IBD患者使用替尔泊肽后出现硫嘌呤代谢物水平显著改变的报道。虽然口服司美格鲁肽与炔雌醇、左炔诺孕酮、赖诺普利、华法林或地高辛的药代动力学无相互作用，但已有司美格鲁肽与醋硝香豆醇联用导致国际标准化比值（INR）降低的个案报告。因此，使用华法林或其他香豆素衍生物的患者，在开始司美格鲁肽治疗时建议增加INR监测。新兴病例报告提示流产率可能增加，令人担忧部分患者可能在缺乏安全性数据的情况下孕期继续GLP-1治疗。随着该领域研发进展，预计将出现靶向额外通路的新GLP-1制剂，可能导致不同、更频繁或更少的副作用。

市场动态与可及性考量

尽管有效，GLP-1疗法目前成本高昂，限制可及性，尤其在低收入和中等收入地区。然而，需求增长刺激了平行市场，高收入群体通过非官方渠道购买GLP-1药物。短期看，有足够资金的患者不等报销（常无2型糖尿病（DM2），BMI约28-30，很少超过35）即自行使用。无此平行使用数据。市场趋势表明，专利到期（中国2026年；欧洲2031年）后，印度、中国和巴西生产商的仿制药预计将显著扩大可及性。

成本效益与减肥干预

减肥手术对严重肥胖者仍是成本效益高的干预措施，但GLP-1受体激动剂的日益普及正改变当前肥胖管理策略。内镜减肥手术日益被视为有价值的中间选项（作为手术桥梁或药物补充）。然而，目前缺乏GLP-1疗法与各种内镜技术的直接成本比较。关于长期（或可能终身）药物治疗、内镜干预和手术方法的最佳排序和整合，重要问题仍存。尽管GLP-1疗法短期看似更可负担，但其累积成本（考虑停药后常见体重反弹）可能在一到两年内超过减肥手术。

肥胖优先：慢性病管理的范式转变

肥胖是高血压、2型糖尿病、MASLD、心血管疾病、肌肉骨骼疾病及潜在炎症性肠病（IBD）等慢性病的关键驱动因素。临床护理常碎片化，孤立处理并发症而非解决肥胖根本原因。“肥胖优先”方法倡导主动治疗肥胖以预防下游并发症。GLP-1受体激动剂是此范式的范例，在减重和代谢改善方面提供显著疗效。随着可及性提高，将GLP-1疗法整合入初级保健可能重新定义慢性病管理。需进一步研究评估GLP-1长期使用、体重减轻可持续性、成本效益以及survodutide、pemvidutide、retatrutide、orforglipron等新药作用。

胃肠病学中GLP-1受体激动剂：肥胖以外的机遇

胃肠病学家必须在GLP-1研究中发挥主动作用，尤其这些药物处方日益增多（无论当前是否医保报销）。尽管GLP-1受体激动剂高成本仍是许多医疗系统的重大障碍，但仿制药出现预计将提高可负担性。证据表明GLP-1疗法可能减少肝脏脂肪堆积，为MASLD患者提供潜在益处。新欧洲肝脏研究协会（EASL）指南谨慎但明确承认GLP-1在MASLD管理中的作用。该领域需进一步研究。英国正探索GLP-1对酒精使用障碍患者的潜在益处。值得注意的是，2006年病例报告已提示肠促胰岛素模拟物艾塞那肽可减少肝脏脂肪堆积，预示未来在MASLD中的治疗作用。除肝病外，GLP-1受体激动剂为IBD等炎症性疾病的药物再利用提供有前景途径。新兴观察性研究表明GLP-1疗法可能改善IBD临床结局。需全面评估比较GLP-1疗法与减肥内镜、胃内球囊治疗和手术干预。这些对比对高手术风险候选者或寻求非手术替代方案的患者尤为重要。

结论

全球肥胖流行需要创新、多层面解决方案。GLP-1受体激动剂代表治疗武库的有希望补充，有望与生活方式干预和减肥手术共同改变肥胖管理。此轨迹类似早期质子泵抑制剂（PPI）和他汀类药物等制药创新，一旦可负担性提高即改变临床实践。随着GLP-1疗法更可及，其与初级保健整合可能重新定义慢性病管理。鉴于肥胖在升高癌症死亡风险和加速慢性病中的作用，早期干预至关重要。早期GLP-1研究者（包括1980-1990年代John Eng和Jean-Pierre Raufman）的基础工作凸显远见科学的重要性。他们的重大贡献正塑造可能成为现代医学最具变革性的转变之一。“肥胖优先”模型为预防和减轻慢性病提供连贯框架。随着仿制药扩大可及性和持续研究澄清长期结局，医疗系统将适应优先处理肥胖治疗，最终改善全球人口健康和生活质量。