综述：抗体偶联药物：肿瘤治疗的新兴生物导弹

本综述系统阐述了抗体偶联药物（ADC）作为“生物导弹”在肿瘤治疗领域的进展，涵盖其结构（单克隆抗体mAb、连接子Linker、细胞毒性载荷Payload）、作用机制（如旁观者效应Bystander Effect）、三代技术演进、面临的挑战（如靶点异质性、耐药性、间质性肺病ILD）及与免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合治疗策略，为靶向抗癌治疗提供了前沿视角。

　　

抗体偶联药物（ADC）是一种革命性的靶向抗癌疗法，它像一枚精密的“生物导弹”，通过将特异性单克隆抗体（mAb）与高效细胞毒性载荷（Payload）通过化学连接子（Linker）偶联而成，实现了对肿瘤细胞的精准打击，同时最大限度地减少对正常组织的损伤。

引言

癌症是全球第二大死因，每年导致超过820万人死亡。传统放疗和化疗缺乏特异性，治疗窗口窄，副作用大。单克隆抗体（mAb）疗法虽能精准靶向肿瘤抗原，但单药疗效有时有限。ADC的出现融合了抗体的靶向性和细胞毒药物的效力，开启了肿瘤治疗的新纪元。自2000年美国FDA批准首个ADC药物Mylotarg^?（吉妥珠单抗奥佐米星）用于急性髓系白血病（AML）以来，截至2025年中，全球已有18款ADC药物获批，超过100种候选药物处于临床开发阶段，其中80%以上针对实体瘤。

ADC的组分与作用机制

ADC由三个核心部分组成：抗体、连接子和细胞毒性载荷。

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  抗体：作为导航系统，负责识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原。理想的抗体应具备高亲和力、高效内化能力、低免疫原性和长血浆半衰期。目前ADC多采用IgG亚型，其中IgG1因其强大的Fc效应功能（如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性ADCC、抗体依赖性细胞吞噬ADCP、补体依赖性细胞毒性CDC）和长半衰期成为主流选择。通过基因工程改造（如Fc沉默突变L234A/L235A/P329G）可消除效应功能，减少脱靶毒性，如德曲妥珠单抗（T-DXd）所用平台。
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  细胞毒性载荷：是直接杀伤肿瘤细胞的“弹头”，需具备极高毒性（IC₅₀在pM-nM级）、明确的作用机制、适度的亲脂性以介导旁观者效应、循环中稳定且在靶细胞内高效释放、以及低的多药耐药（MDR）倾向。其发展历经三代：
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    第一代：如甲氨蝶呤、多柔比星，效力较低（μM级），易产生耐药性。
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    第二代：包括奥瑞他汀类（如MMAE, MMAF）和美登素类（如DM1, DM4），效力提升百至千倍（nM级），但部分仍为外排泵（如P-gp）底物。
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    第三代：以DNA损伤剂为主，如德卢替康（DXd）、SN-38（拓扑异构酶I抑制剂）和吡咯并苯二氮卓（PBD）二聚体，效力极高（pM级），能杀伤静息期细胞，且不易被外排，旁观者效应显著。
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  连接子：连接抗体与载荷的“桥梁”，关键是在血液循环中稳定，在靶细胞内高效释放载荷。分为可切割和不可切割两类：
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    可切割连接子：利用肿瘤细胞内外环境差异（如低pH、高还原性谷胱甘肽GSH、特定酶）释放载荷，包括化学可切割（如腙键、二硫键）和酶可切割（如肽键、β-葡萄糖醛酸键）。肽键连接子（如缬氨酸-瓜氨酸）被Cathepsin B等酶切割，应用广泛。
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    不可切割连接子：如硫醚键，非常稳定，载荷在抗体于溶酶体降解后以连接子-氨基酸残基的形式释放，通常膜渗透性差，旁观者效应有限。
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  作用机制：ADC通过抗体结合肿瘤细胞表面抗原后，ADC-抗原复合物内化，经内体运输至溶酶体。在溶酶体内，连接子被切割，释放出细胞毒性载荷，破坏微管组装或DNA复制等关键细胞过程，导致肿瘤细胞死亡。部分膜渗透性强的载荷（如MMAE, DXd）可扩散至肿瘤微环境，杀死邻近不表达靶抗原的细胞，此即“旁观者效应”，有助于克服肿瘤异质性，但也可能增加脱靶毒性。

ADC的偶联方法

早期采用随机偶联（通过抗体上的赖氨酸或半胱氨酸），导致药物抗体比率（DAR）不均一，影响药代动力学和安全性。现代技术趋向位点特异性偶联，以生产均一、稳定的ADC，方法包括：

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  工程化半胱氨酸技术
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  微生物谷氨酰胺转胺酶（mTG）技术
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  非天然氨基酸（nnAA）技术
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  糖基化重塑/EndoS2技术
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  醛标签/肟化学法
  这些技术能实现精确的DAR（如2或4），改善稳定性和药代动力学。

已上市的ADC

根据技术和组分特点，ADC可分为三代：

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  第一代ADC：如Mylotarg^?，使用鼠源或嵌合抗体、化学不稳定的连接子（如腙键）和相对低效的载荷，存在免疫原性强、治疗窗窄、毒性大等问题。
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  第二代ADC：如维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin）和恩美曲妥珠单抗（T-DM1），采用人源化抗体、更稳定的可切割连接子（如肽键）和高效载荷（如MMAE, DM1），疗效和安全性显著提升，但DAR仍不均一。
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  第三代ADC：如德曲妥珠单抗（T-DXd, Enhertu^?）、泊洛妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin），采用位点特异性偶联技术（实现均一DAR）、全人源化抗体和更强效的载荷（如DXd），疗效进一步增强，但也带来新的毒性挑战，如T-DXd相关的间质性肺病（ILD）。

新型ADC

为克服现有挑战，研究者开发了多种新型ADC：

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  双表位ADC：单个抗体结合同一抗原的两个不同表位，增强结合亲和力和内化效率。
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  双特异性ADC（BsADC）：抗体同时靶向两个不同抗原，提高肿瘤选择性，克服单抗原丢失导致的耐药性，如靶向EGFR/HER3的BL-B01D1。
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  双载荷ADC：在同一抗体上偶联两种不同作用机制的载荷，旨在产生协同效应并减少耐药风险。
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  免疫刺激ADC（ISAC）：载荷为免疫激动剂（如TLR7/8激动剂、STING激动剂），在杀伤肿瘤细胞的同时激活局部免疫反应，重塑肿瘤微环境。

ADC面临的挑战

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  靶点异质性：肿瘤内抗原表达不均一，影响ADC疗效。策略包括利用旁观者效应、开发新靶点、使用双特异性ADC。
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  耐药机制：包括靶抗原下调或突变、内化/加工过程缺陷、载荷外排泵上调、凋亡通路改变等。应对策略有开发新抗原靶点、优化抗体和连接子、使用非外排泵底物的载荷。
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  药代动力学复杂性：ADC在体内以完整ADC、裸抗体和游离载荷三种形式存在，各自动力学行为不同，相互关联，分析复杂。
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  不可避免的副作用：常见包括血液学毒性（中性粒细胞减少最常见）、周围神经病变、眼部毒性、肝毒性、胃肠道反应、皮肤毒性、高血糖以及严重的间质性肺病（ILD）/肺炎等，需密切监测和管理。

ADC与免疫检查点抑制剂的联合治疗

ADC与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）联用具有协同增效潜力。ADC可通过诱导免疫原性细胞死亡、减少免疫抑制细胞、增加CD8⁺ T细胞浸润等方式重塑肿瘤微环境，增强ICI疗效。例如，恩诺单抗（Enfortumab Vedotin, EV）联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在晚期尿路上皮癌的EV-302 III期研究中，相比化疗显著改善了总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。其他如Sacituzumab Govitecan联合帕博利珠单抗等试验也在进行中，显示出广阔前景，但也需关注联合用药的安全性。

结论

ADC作为精准抗癌的利器，通过将靶向递送与高效杀伤相结合，显著改善了治疗指数。尽管面临靶点异质性、耐药性、复杂药代动力学和特有毒性等挑战，但通过抗体工程、连接子技术、载荷创新以及位点特异性偶联等持续优化，尤其是与免疫检查点抑制剂等疗法的联合应用，ADC有望为更多癌症患者带来突破性疗效，引领肿瘤靶向治疗进入新阶段。