综述：产前暴露于内分泌干扰化学物质与儿童特应性皮炎：流行病学证据

《Frontiers in Microbiology》：Prenatal exposure to endocrine-disrupting chemicals and childhood atopic dermatitis: epidemiological evidence

本综述系统评估了产前内分泌干扰化学物（EDCs）暴露与儿童特应性皮炎（AD）关联的流行病学证据，重点关注PFAS、BPA、对羟基苯甲酸酯、三氯生及邻苯二甲酸酯等关键污染物。文章揭示了EDCs通过胎盘转移干扰胎儿免疫编程的潜在机制，指出混合暴露、关键窗口期和个体易感性是当前研究挑战，并为基于“暴露组-免疫编程-临床表型”模型的早期预防策略提供了理论依据。

　　

1 引言

特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性炎症性皮肤疾病，常伴有剧烈瘙痒。其表型具有显著的异质性，皮损的分布和形态随年龄变化。约60%的AD病例在婴儿期发病，90%在5岁前显现，并常持续至儿童期和青春期。AD被视为特应性进程的“第一步”，患儿可能相继或并发食物过敏、过敏性鼻炎和哮喘等其他特应性病症。

AD影响全球15-30%的人口，其患病率持续上升。尽管AD的发展受多种因素影响，但大量证据表明环境因素扮演着不可忽视的角色。在此背景下，产前暴露于内分泌干扰化学物（EDCs）引起了科学界的广泛关注。EDCs是一类能够干扰内源性激素合成、代谢或信号转导的外源性化学物质，可通过干扰激素信号通路破坏免疫和代谢稳态。近年来，研究焦点已从传统的EDCs（如多氯联苯PCBs、多溴二苯醚PBDEs、有机氯农药）逐渐转向新兴的EDCs，包括全氟和多氟烷基物质（PFAS）、酚类（如双酚A/BPA、对羟基苯甲酸酯、三氯生/TCS）以及邻苯二甲酸酯（PAEs）。由于它们在日常消费品和工业产品中的广泛使用，孕妇面临着低剂量、慢性暴露于EDCs的风险。

妊娠期和生命早期是胎儿免疫系统成熟的关键发育窗口。母体暴露的EDCs可通过胎盘或母乳转移给胎儿和新生儿，并通过改变母胎微环境破坏胎儿免疫编程，从而增加儿童患AD的风险。近年来，越来越多的流行病学证据表明，产前EDCs暴露与儿童AD的发生和发展存在显著关联。

2 产前内分泌干扰化学物暴露与儿童特应性皮炎的关系

EDCs的多样性及其广泛的环境分布导致了暴露途径的复杂性。以下总结了近年来关于产前暴露于PFAS、BPA、对羟基苯甲酸酯、TCS和PAEs与儿童AD关联的流行病学证据。

2.1 全氟和多氟烷基物质（PFAS）

2.1.1 产前PFAS暴露

PFAS是一组氢原子被氟原子完全或部分取代的碳氢化合物，具有极强的疏水性、化学稳定性和热稳定性，在自然环境中高度持久。因此，PFAS在自然界中广泛分布，人群——尤其是孕妇——很容易暴露于这些化合物，面临潜在健康风险。PFAS可通过皮肤、消化道和呼吸道等多种途径进入母体，并能穿过胎盘屏障在胎儿体内积累，可能导致过敏或特应性疾病等不良健康结局。传统的PFAS，如全氟辛酸（PFOA）、全氟辛烷磺酸（PFOS）和全氟己烷磺酸（PFHxS），因其环境持久性和生物累积毒性已被列入《斯德哥尔摩公约》持久性有机污染物名单，正在被逐步淘汰或限制。作为回应，PFOS的新型替代品，如全氟烷基醚磺酸（PFESA）不断涌现，这些新兴PFAS化合物对孕妇和胎儿健康的长期影响需要进一步深入研究。

累积证据表明孕妇群体普遍暴露于PFAS。在亚洲，中国和日本孕妇的血浆样本中均检测到PFOA和PFOS，但中国孕妇的PFOA和PFOS血浆暴露水平更高。在北美的一项队列研究中，PFOS和PFOA在孕妇血浆样本中全部检出，PFOS在所有PFAS化合物中浓度最高。在欧洲，随着传统PFAS的淘汰，暴露水平呈现明显的下降趋势。全球母体暴露的特征是长链PFAS（PFOA/PFOS）与短链类似物（如PFHxS）和新兴替代品（如6:2Cl-PFESA）共存，这些化合物可跨过胎盘屏障并在胎儿循环中生物累积。鉴于其通过经胎盘转移介导的发育免疫毒性干扰后代免疫发育的潜力，研究产前PFAS暴露与儿童AD的关联已成为一个关键的研究重点。

2.1.2 产前PFAS暴露与儿童特应性皮炎

关于产前PFAS暴露与儿童AD的流行病学研究主要来自亚洲地区，但结果存在显著分歧。

在中国台湾出生队列中，产前PFOA和PFOS暴露与儿童AD风险无显著关联。一项最近的荟萃分析得出结论，产前暴露于PFOA、PFOS、全氟十一烷酸（PFUnDA）、全氟十二烷酸（PFDoDA）和全氟十三烷酸（PFTrDA）对儿童AD无显著影响。

相反，日本北海道环境与儿童健康研究表明，较低的产前PFTrDA暴露可降低幼儿期湿疹的几率，但这种关联仅限于女婴。中国台湾的另一项队列研究表明，较高的产前PFOA暴露水平与早发性AD风险增加相关。该队列的进一步分析显示，产前PFOA暴露增加了谷胱甘肽S转移酶theta 1（GSTT1）和谷胱甘肽S转移酶mu 1（GSTM1）基因缺失型儿童患AD的风险。中国上海的一项前瞻性出生队列研究表明，产前暴露于PFOA、全氟癸酸（PFDA）、全氟十二烷酸（PFDoA）和PFHxS与女童AD风险增加显著相关。

这些发现之间的异质性可能部分归因于现实世界中化学暴露的复杂性，它们通常以混合物的形式存在，而非孤立化合物。基于单一物质的风险评估可能忽略了共存环境化学品之间的潜在相互作用，这些相互作用可能是剂量相加、协同或拮抗的。因此，基于混合物的暴露评估方法对于更好地理解儿童AD的复杂病因至关重要。

机制上，产前PFAS暴露可使这些化合物穿过胎盘屏障，导致胎儿体内累积。体外实验结合RNA-seq分析表明，PFAS可能通过损害维生素D受体信号和抗菌防御，导致AD样皮肤病变。

总体而言，研究表明产前PFAS暴露与AD的关联具有复杂性。某些研究提示特定PFAS化合物（尤其是PFOA）可能增加儿童AD风险，并有证据指向性别或基因特异性易感性。然而，其他研究未能建立显著关联。这些差异可能源于PFAS暴露水平的时空异质性、混合物组成的变化以及宿主因素（如性别特异性和遗传背景）的调节作用，需要进一步研究化学混合物的综合效应及其生物学机制以建立因果关系。

2.2 双酚A（BPA）

2.2.1 产前BPA暴露

双酚A，化学名称为2,2-二(4-羟苯基)丙烷，是一种含有两个酚羟基的化合物，是全球使用最广泛的化学品之一。它常见于热敏收据纸、牙科密封剂以及众多食品和饮料罐的内衬。由于其安全性问题，BPA常被结构类似的类似物双酚F（BPF）和双酚S（BPS）所替代。人体暴露于BPA的主要途径是摄入受污染的食物或饮料。皮肤接触（如处理热敏纸）和吸入含有BPA的室内灰尘是另外潜在的暴露途径。鉴于BPA在人群中的广泛暴露，它作为一种常见EDC对易感人群（尤其是孕妇及其胎儿）的影响是一个重要的研究焦点。

如图1和表1所示，大规模出生队列研究一致表明孕妇普遍暴露于BPA。研究表明，尽管报告的尿液中位浓度存在差异，但BPA在孕妇中的广泛存在及其在双酚类物质中的主导地位是明确且一致的发现。值得注意的是，中国南方的研究在替代品使用增加的情况下仍检测到BPA和新兴双酚类物质，表明孕妇同时暴露于BPA和结构相关的酚类化合物混合物。累积证据强调，产前暴露于BPA及其结构类似物是一种普遍存在的全球公共卫生负担。

2.2.2 产前BPA暴露与儿童特应性皮炎

在此背景下，研究产前暴露于双酚类化合物（尤其是BPA）与儿童免疫相关疾病（如AD）的关联已成为一个关键的研究重点。关于产前暴露于双酚类物质与儿童AD关联的研究有限。

韩国的一项前瞻性队列研究表明，在单一污染物模型中，BPA与AD没有强关联。美国的一项队列研究发现，产前暴露于BPA、BPF和BPS与儿童AD风险无关。此外，在女童中，妊娠期较高的连续BPS暴露指数与AD风险呈负相关。中国的一项队列研究显示，较高的产前BPA暴露与婴儿期湿疹风险增加相关，提示这可能与脐带血中FOXP3基因表达下调有关。

总体而言，妊娠期母体BPA暴露与儿童AD发展之间的关联因国家而异。这些差异可能归因于暴露特征、特定双酚类似物或人群异质性的差异。

尽管关于这一主题的流行病学研究仍然有限，但来自BPA与过敏研究的新证据提示了BPA可能促进儿童AD发展的潜在机制，包括促进促炎细胞因子、增加血清IgE产生、嗜酸性粒细胞增多、Th1/Th2平衡改变以及Th17细胞数量的改变。

2.3 对羟基苯甲酸酯

2.3.1 产前对羟基苯甲酸酯暴露

对羟基苯甲酸酯，如对羟基苯甲酸甲酯（MeP）、对羟基苯甲酸乙酯（EtP）、对羟基苯甲酸丙酯（PrP）、对羟基苯甲酸丁酯（BuP）和对羟基苯甲酸苄酯（BzP），是一类广泛用于化妆品、食品和药品中的防腐剂。人体暴露的主要途径包括摄入含对羟基苯甲酸酯的食品/药品以及从化妆品中经皮肤吸收。此外，它们在灰尘和室内空气中的存在构成了潜在的二次暴露源。尽管人类暴露数据和健康影响仍然相对有限，但动物研究表明对羟基苯甲酸酯具有雌激素特性，并可在羊水中积累。鉴于其广泛使用、潜在的内分泌干扰特性以及在动物模型中观察到的在羊水中的积累，评估易感人群——尤其是孕妇——的实际对羟基苯甲酸酯暴露水平至关重要。

来自中国、丹麦、美国、日本和西班牙等多个国家的生物监测研究一致证实了对羟基苯甲酸酯在孕妇群体中的广泛暴露。MeP是检测频率最高的化合物，其中位浓度或几何均数浓度通常显著高于其他对羟基苯甲酸酯（如EtP、PrP、BuP和BzP）。PrP在母体血清或尿液中也显示出高检测频率和浓度水平。值得注意的是，暴露水平存在地理差异，例如中国东北地区孕妇血清中MeP和EtP的浓度显著高于其他地区。这些发现共同表明，尽管存在监管措施，孕妇仍然广泛暴露于对羟基苯甲酸酯，其中MeP和PrP是主要的暴露种类。

2.3.2 对羟基苯甲酸酯暴露与儿童特应性皮炎

德国的一项队列研究评估了产前对羟基苯甲酸酯暴露与儿童AD的关联。研究表明，产前暴露于EtP和BuP与极早发性AD（两岁前诊断）风险增加相关，且这种风险超过此年龄后仍未缓解。

根据“卫生假说”，生命早期的微生物暴露促进免疫系统发育，从而降低过敏性疾病风险。相反，通过口服或皮肤途径直接暴露于抗菌化合物可能改变皮肤或肠道中的微生物群落，可能诱导这些器官内免疫受体处于超敏状态，增加哮喘和湿疹等超敏性疾病的风险。有观点认为，对羟基苯甲酸酯作为抗菌化合物，可能正是通过这种机制增加产前暴露于它们的儿童患AD的风险：这些抗菌化合物穿过胎盘屏障，有可能破坏母体微生物群并塑造婴儿正在发育的微生物组，从而影响AD发病机制的一个关键因素。除了对微生物组的潜在影响外，长期暴露于对羟基苯甲酸酯可能破坏角质形成细胞分化，提示其直接干扰皮肤发育过程。

总体而言，这些发现表明妊娠期暴露于对羟基苯甲酸酯是发生严重且持久的儿童早期AD的一个重要环境风险因素。

2.4 三氯生（TCS）

2.4.1 产前TCS暴露

三氯生是一种多氯联苯酚化合物，具有独特的芳香气味。作为一种广谱亲脂性抗菌剂，它广泛用于洗手液、化妆品、防腐剂和消毒剂等产品中。因此，TCS在环境中被频繁检测到，已成为一种几乎无处不在的污染物。孕妇暴露于TCS的主要途径包括皮肤接触（如使用含TCS的个人护理产品）和直接摄入受污染的饮用水、食物或动物源性产品。TCS已在母体尿液、血液、母乳甚至羊水中被频繁检测到，表明其在妊娠期的暴露对胎儿健康构成不可忽视的风险。作为一种广泛使用的酚类化合物，TCS表现出内分泌干扰特性，这引起人们对其在关键发育窗口期（尤其是妊娠期）潜在影响的特别关注。

来自中国、西班牙、加拿大和美国的多项妊娠队列研究证实了TCS在孕妇群体中的广泛暴露。尽管报告的检测频率和浓度水平在不同研究间差异显著——可能反映了地理、人群习惯、检测方法或样本类型（血清/尿液）的差异——但TCS在母体生物样本中的可检测性是一个明显且普遍的现象。值得注意的是，即使在同一个国家进行的研究中，也观察到TCS浓度的地区差异（例如中国北方水平相对较高）。总之，多国证据表明产前TCS暴露是普遍的，但表现出显著的地理异质性。

2.4.2 TCS与儿童特应性皮炎

两项亚洲研究表明TCS暴露与儿童AD的关联可能表现出年龄和性别特异性。韩国一项基于人群的横断面研究显示，尿液中TCS水平与学龄儿童AD呈正相关。中国台湾的队列研究发现TCS水平与男童AD显著相关，这表明TCS的免疫调节作用可能受发育阶段和性别因素调节。

动物研究进一步阐明了潜在机制：TCS通过诱导胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）导致皮肤炎症和免疫细胞浸润，从而加剧AD样皮肤炎症。

总之，暴露于TCS与儿童AD的发展存在强有力的关联。然而，需要更多的纵向队列研究来证实这种因果关系，并需要进一步研究以阐明潜在机制。

2.5 邻苯二甲酸酯（PAEs）

2.5.1 产前PAEs暴露

邻苯二甲酸酯是一类用作增塑剂的化合物。根据其醇侧链的长度，可分为长链PAEs——如邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯（DEHP）、邻苯二甲酸丁苄酯（BBzP）和邻苯二甲酸二异壬酯（DiNP）——以及短链邻苯二甲酸酯代谢物（mPAEs），包括邻苯二甲酸二乙酯（DEP）和邻苯二甲酸二正丁酯（DnBP）。长链PAEs主要用于聚氯乙烯（PVC）产品，如建筑材料和食品容器，而mPAEs更常见于非PVC应用，包括粘合剂和个人护理产品。饮食被认为是妊娠期暴露于长链PAEs的主要来源，而mPAEs的重要来源可能包括个人护理产品和室内空气。PAEs被明确归类为EDCs。进入人体后，它们可通过与分子靶标结合并干扰激素稳态来破坏内分泌系统。人们对妊娠期暴露于PAEs对胎儿发育的健康影响日益关注。

来自中国、美国、加拿大和日本的出生队列生物监测数据显示PAEs在孕妇中普遍暴露。综合分析显示，孕妇普遍暴露于mPAEs，但不同地区的主要代谢物种类和浓度水平存在系统性差异。短链代谢物如邻苯二甲酸单丁酯（MnBP）在大多数队列的暴露谱中占主导地位。鉴于高丰度代谢物（如MnBP、邻苯二甲酸单(2-乙基-5-羟基己基)酯/MEHHP）已被证明可破坏Th1/Th2免疫稳态并增加AD风险，其普遍存在的暴露模式与可疑的健康影响之间的联系需要进一步的机制研究。

2.5.2 PAEs与儿童特应性皮炎

关于产前PAEs暴露与儿童AD的关联，研究表明代谢物类型、暴露时间（窗口期）和混合物效应共同决定了风险的方向。

波兰的一项前瞻性母婴队列研究表明，较高的产前尿液中邻苯二甲酸单(2-乙基-5-氧代己基)酯（MEOHP）浓度与AD风险降低相关，而较高的MEHHP浓度与AD风险增加相关。韩国的一项前瞻性出生队列研究测量了孕早晚期母尿中MEHHP、MEOHP和MnBP的浓度，显示妊娠晚期暴露于MEHHP与AD发病率显著相关。此外，妊娠期同时暴露于BPA和mPAEs会协同增加AD风险。

机制上，MEHHP等代谢物可作为共刺激物促进IL-4和IFN-γ分泌，降低体外Th1/Th2比值，并增强过敏原特异性IgE产生。动物模型证实DEHP可激活PPARα，驱使Th1/Th2平衡向Th2极化。这些机制证据阐明了PAEs暴露与儿童AD发病之间的一条合理通路。

总之，PAEs对AD发病机制表现出双向免疫调节作用。其净影响取决于暴露谱组成、关键发育窗口和免疫微环境串扰，需要未来的同分异构体分辨分析和基于混合物的风险评估来调和相互矛盾的证据。

3 预防和干预措施

鉴于流行病学和机制学研究均提示产前EDCs暴露与儿童AD风险相关，实施多层次、围产期综合干预策略至关重要。一级预防措施侧重于源头避免以降低母体EDCs暴露水平。孕妇应积极改变生活方式，例如避免使用含BPA的塑料食品容器（如包装、瓶子），转而使用玻璃或不锈钢等更安全的材料，并选择不含PAEs的个人护理和家居产品（如护肤品、清洁剂）以最小化皮肤吸收风险。在饮食上，优先选择有机农产品有助于减少农药残留暴露，同时尽量减少加工食品摄入以避免接触对羟基苯甲酸酯等防腐剂。其次，妊娠期营养干预对于增强母胎屏障功能和免疫调节至关重要。补充Omega-3多不饱和脂肪酸可能通过抑制母体炎症反应和调节胎儿免疫发育发挥保护作用。补充维生素D可能通过调节Treg/Th2免疫平衡降低后代AD风险。对于EDCs暴露高风险孕妇（如职业暴露或居住在工业污染区），建议进行暴露水平动态监测。定期检测血清或尿液中的EDCs代谢物（如BPA、mPAEs），结合临床生物标志物（如脐带血IgE、IL-4）评估以进行早期风险分层，有助于识别高危个体进行针对性干预。在医学干预层面，补充特定益生菌菌株（如乳酸杆菌、双歧杆菌）显示出前景。它们可能通过调节母体肠道微生物群-免疫轴抑制胎儿Th2型免疫偏移，尽管基于证据选择有效菌株至关重要。同时，家庭环境控制，如减少室内尘螨和避免烟草烟雾，可有效减轻儿童持续的EDCs暴露和过敏原触发风险。最后，强有力的政策和监管是人群健康保护的基石。此类政策必须演进以解决化学混合物暴露问题，因为人类持续暴露于复杂的EDCs组合（如PAEs和PFAS），它们可能产生相加或协同作用以增加AD风险。因此，监管框架应纳入基于混合物的风险评估方法，基于累积风险建立暴露限值，并将化学品类别（如PAEs或双酚类）作为整体进行监管而非单个物质。推广全面的EDC监管立法，例如仿效并扩展欧盟REACH（化学品注册、评估、授权和限制）框架以限制玩具和母婴产品中的混合物暴露，至关重要。加强公共卫生教育对于提高孕妇对EDCs的认识和降低总体人群暴露水平也具有深远意义。

4 结论与未来展望

当前研究有力地证明，产前暴露于多种EDCs可显著增加儿童AD风险。尽管流行病学研究存在异质性，但它们为产前暴露于特定EDCs与儿童AD风险之间的剂量依赖关系提供了证据。为有效应对这一挑战，预防策略必须整合多层次方法：从个体层面的暴露避免和营养优化，到临床生物监测和风险分层，再到社会层面的政策支持和公众教育。这些努力应共同建立一个覆盖整个“孕产期至产后”连续过程的综合保护体系。

展望未来，研究应聚焦几个关键方向：首先，深入研究EDCs混合暴露的复杂协同或拮抗效应及其对儿童AD的影响，这能更好地反映真实世界的暴露场景。其次，利用大型国际出生队列（如COPSAC, CHAMACOS）进行整合多组学分析，阐明产前EDCs暴露导致儿童AD发病的潜在机制。这种方法对于揭示早期生命暴露与疾病联系的机制至关重要。通过对这些队列收集的生物样本进行多组学分析，并将研究结果与实验研究相关联，我们最终可以阐明产前EDC暴露如何通过调节与免疫编程和皮肤屏障功能相关的基因通路来驱动AD的发展。第三，基于机制研究积极探索新型靶向干预技术的可行性，如开发特异性纳米解毒剂或受体拮抗剂。通过促进环境医学、免疫学、表观遗传学、毒理学和公共卫生等多学科的深度合作，并基于整合的“暴露组-免疫编程-临床表型”模型建立全面的预防控制网络，我们有可能制定出更精准有效的解决方案，以减轻儿童AD的全球疾病负担。