脑灌注和鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（alpha-刺激活性多肽）在缺血性白质病变中的预测价值：一种机器学习方法

《Frontiers in Neurology》：Predictive value of cerebral perfusion and guanine nucleotide-binding protein, alpha-stimulating activity polypeptide in ischemic white matter lesions: a machine learning approach

白质病变严重程度与GNAS蛋白及脑血流灌注的相关性研究采用回顾性队列分析，基于Fazekas评分将85例患者分为轻症和重症组，通过ASL-MRI评估脑区血流灌注，发现 corpus callosum 灌注在重症组显著降低（p=0.037），机器学习模型准确率达77.27%。血清GNAS水平与Fazekas评分呈正相关（p<0.001），提示其可能在慢性脑缺血相关白质病变进展中起作用。

　　本研究旨在探讨在缺血性白质病变（WMLs）患者中，鸟苷酸结合蛋白α-刺激活性多肽（GNAS）以及特定脑区的脑血流灌注对WMLs严重程度的预测价值。随着全球人口老龄化趋势的加剧，认知功能障碍已成为影响生活质量的重要健康问题，同时也给社会和经济带来了沉重负担。以往的研究表明，慢性脑灌注不足（CCH）是导致白质病变和神经功能损害的关键因素之一，并且被认为是阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VD）的潜在早期生物标志物。因此，识别与CCH相关的生物标志物和影像学指标对于早期干预和疾病管理具有重要意义。

WMLs通常在T2加权成像（T2 WI）和液体衰减反转恢复（FLAIR）序列中表现为高信号，而在T1加权成像（T1 WI）中则可能表现为等信号或低信号。这些病变主要分布在脑室周围和深部白质区域，尤其是与认知功能下降密切相关的结构。然而，目前对WMLs的预测仍然存在局限，尤其是在如何将灌注参数与疾病进展进行有效关联方面。为了弥补这一空白，本研究采用磁共振成像（MRI）技术结合机器学习（ML）方法，对不同脑区的灌注情况进行分析，并探索GNAS在这些病变中的表达变化及其与WMLs严重程度的关系。

研究对象来自河北承德医学院附属医院神经内科住院的85名患者，其中43名被归类为轻度WMLs组，42名归为重度WMLs组。研究者通过Fazekas评分对WMLs的严重程度进行了分类，轻度组的平均年龄为64.00±8.47岁，而重度组为68.38±10.85岁，两者之间存在显著差异（p=0.041）。此外，重度组的脑萎缩发生率显著高于轻度组（71.4% vs. 37.2%，p=0.002），并且高血压的患病率也明显升高（77.0% vs. 41.7%，p=0.002）。尽管在性别、糖尿病史、吸烟史和饮酒史等方面未发现显著差异，但这些因素仍可能在一定程度上影响WMLs的临床表现和病程。

在脑灌注分析中，研究者使用动脉自旋标记（ASL）技术对特定脑区的血流情况进行测量。结果显示，重度组患者的胼胝体（CC）灌注水平显著低于轻度组（31.73±8.60 mL/[min·100 g] vs. 35.84±6.34 mL/[min·100 g]，p=0.037）。此外，柱状结构和穹窿的灌注值也显示出显著差异（p=0.01），而其他脑区的灌注变化未达到统计学意义。这些结果表明，某些特定的脑区灌注异常可能与WMLs的严重程度密切相关，特别是与认知功能下降相关的区域。

为了进一步分析WMLs的预测因素，研究者采用了机器学习方法。通过对多个脑区的灌注数据以及临床变量进行筛选，最终确定了与WMLs严重程度最相关的10个特征，包括性别、年龄、脑梗死史、GNAS水平、以及多个脑区的血流灌注值。其中，GNAS水平虽然在整体上未表现出显著差异（p=0.375），但在不同Fazekas评分组之间却呈现出明显的波动。例如，Fazekas评分3和4的患者GNAS水平显著高于评分1的患者（p<0.05），而评分6的患者则表现出最高的GNAS浓度（61.16±0.38 ng/mL）。这一发现提示，GNAS可能在某些特定的白质病变阶段发挥重要作用，尤其是在缺血性损伤较重的区域。

机器学习模型的构建过程采用了随机森林算法，并通过五折交叉验证来提高模型的泛化能力。模型的总体准确率为77.27%，且其受试者工作特征（ROC）曲线显示，该模型在预测WMLs严重程度方面具有良好的区分能力（AUC=0.77）。ROC曲线分析进一步表明，每个预测变量对WMLs严重程度的贡献度各不相同，其中胼胝体膝部的血流灌注值对模型的预测效果最为显著，其权重甚至超过了年龄和高血压等传统风险因素。这一结果强调了特定脑区灌注变化在WMLs预测中的关键作用，而不仅仅是整体的灌注水平。

此外，研究还发现，GNAS水平与Fazekas评分之间存在非线性关系，这与动物模型中的表现有所不同。在动物实验中，GNAS的表达在缺血性环境中显著下降，而在人类患者中，其水平在某些评分组中反而升高。这种差异可能与GNAS的细胞内定位及其在G蛋白偶联受体（GPCR）信号通路中的作用有关。GNAS作为G蛋白偶联受体的重要组成部分，其表达变化可能受到多种细胞内外因素的影响，包括血脑屏障的破坏和炎症反应等。因此，GNAS的血清水平可能并不能完全反映其在白质病变中的实际作用，而是作为一种间接的生物标志物。

从临床角度来看，本研究的结果为WMLs的早期诊断和干预提供了新的思路。传统的风险因素如高血压和糖尿病虽然与WMLs的发生有关，但在本研究中并未显示出与疾病严重程度之间的显著关联。相反，年龄和性别等人口学因素被证明是重要的预测变量，这与既往研究结果一致。同时，研究还发现，某些特定的脑区灌注异常可能比整体灌注变化更能反映疾病的进展。例如，胼胝体膝部的灌注值对模型的预测效果最强，这提示在临床实践中，应更加关注这些关键区域的血流情况，以提高对WMLs严重程度的评估准确性。

值得注意的是，本研究虽然取得了一定的成果，但仍存在一定的局限性。首先，研究设计为回顾性队列研究，这可能导致某些偏倚的存在，尤其是在数据收集和患者选择方面。其次，样本量相对较小，限制了结果的普适性和统计效力。此外，研究未纳入健康对照组，也未对认知功能进行系统评估，这使得研究结果在解释临床意义时受到一定限制。未来的研究应考虑采用前瞻性设计，扩大样本规模，并纳入更多的临床和影像学指标，以进一步验证这些发现的可靠性。

综上所述，本研究通过结合影像学分析和机器学习技术，揭示了GNAS水平和特定脑区灌注变化在预测WMLs严重程度中的潜在作用。这些发现不仅有助于理解WMLs的发病机制，也为临床诊断和治疗提供了新的方向。然而，由于研究的局限性，仍需更多的研究来确认这些指标的临床应用价值，并探索其在不同人群中的适用性。随着技术的不断进步和数据的进一步积累，未来有望在WMLs的早期识别和干预方面取得更大的突破。