综述：氯胺酮与艾氯胺酮治疗重度抑郁症的比较安全性和耐受性：一项系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Pharmacology》：Comparative safety and tolerability of ketamine and esketamine for major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis

本综述系统评估了氯胺酮（ketamine）及其S-对映体艾氯胺酮（esketamine）治疗成人重度抑郁症（MDD）的短期安全性与耐受性。通过对47项随机对照试验（RCTs）的荟萃分析发现，两种药物均常见头晕、分离、恶心等不良反应（AEs），但严重AEs（SAEs）发生率低。艾氯胺酮在因AEs导致的停药率及伤害需治数（NNH）方面显示出潜在的耐受性优势。两种药物均引起短暂的精神（如CADSS、BPRS+评分升高）和心血管（血压升高）副作用，但未观察到对认知、实验室检查、膀胱症状或成瘾性的显著不良影响。结论支持艾氯胺酮在短期MDD治疗中可能具有更好的耐受性，但仍需头对头试验直接比较。

　　

在精神健康领域，重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是一个全球性的重大健康挑战。尽管传统的单胺类抗抑郁药是几十年来的药物治疗基石，但其疗效有限且起效缓慢，这推动了对更有效、更快起效的替代方案的探索。近年来，靶向谷氨酸能系统的药物，特别是氯胺酮（ketamine）及其S-对映体艾氯胺酮（esketamine），因其快速抗抑郁的潜力而备受关注。然而，它们的相对安全性仍是临床决策的关键。本篇综述旨在通过系统评价和荟萃分析，更新并比较这两种药物用于MDD治疗的安全性与耐受性证据。

材料与方法

本研究遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南。研究人员系统检索了多个数据库截至2025年5月1日的文献，纳入了比较氯胺酮或艾氯胺酮与安慰剂、活性精神药物或电休克疗法（ECT）的随机对照试验（RCTs）。主要安全性结局包括因不良事件（AEs）导致的脱落率、至少发生一次AEs或严重AEs（SAEs）的参与者数量。此外，还评估了特定的AEs、精神副作用、心血管影响、神经认知副作用等。采用伤害需治数（NNH）作为间接比较耐受性的临床相关指标，并使用随机效应模型进行荟萃分析。

结果

经过筛选，最终有47项研究被纳入分析，共涉及5,046名参与者。其中33项评估氯胺酮，14项评估艾氯胺酮。

氯胺酮的安全性结局

分析显示，与对照组相比，氯胺酮显著增加了因AEs导致的脱落率（风险比RR = 4.06）和至少一次AEs的发生率（RR = 1.36），但SAEs的发生率无显著差异。氯胺酮最常见的AEs包括头晕（18.84%）、分离感（18.04%）、恶心（13.30%）、焦虑（11.96%）和眩晕（10.98%）。NNH分析表明，氯胺酮 versus 安慰剂在AEs发生率和因AEs脱落方面的NNH值分别为2和12，表明其耐受性挑战主要来自常见但通常不严重的AEs。亚组分析提示许多AEs（如头晕、分离、视力模糊等）具有剂量依赖性效应。

艾氯胺酮的安全性结局

与氯胺酮类似，艾氯胺酮也显著增加了因AEs导致的脱落率（RR = 1.85）和至少一次AEs的发生率（RR = 1.35），而SAEs发生率同样无显著差异。其最常见的AEs为头晕（35.38%）、分离感（28.58%）、恶心（25.36%）、头痛（19.60%）和嗜睡（16.50%）。值得注意的是，艾氯胺酮 versus 安慰剂在AEs发生率和因AEs脱落方面的NNH值分别为5和25，均高于氯胺酮的对应值，提示在短期治疗中，艾氯胺酮可能具有相对更好的耐受性。

精神与心理副作用

两种药物均引起短暂的精神副作用。氯胺酮在输注后40分钟和60分钟显著增加临床医生分离体验量表（CADSS）评分，并在10至60分钟内增加简明精神病评定量表阳性症状子量表（BPRS+）评分。艾氯胺酮则在给药后40分钟和1.5小时CADSS评分升高，BPRS+评分在30分钟至1.5小时内升高。这些影响均显示出剂量依赖性。

心血管副作用

氯胺酮在给药后15-60分钟内显著升高收缩压（SBP）和舒张压（DBP），峰值分别达13.64 mmHg和8.97 mmHg，并且在40分钟时呼吸频率轻微下降。接受氯胺酮的参与者更可能超过预设的高血压紧急阈值（SBP ≥180 mmHg 或 DBP ≥110 mmHg）。艾氯胺酮同样引起血压升高，效应持续至1.5小时，但血压超过严重阈值的情况不显著。

神经认知与其他副作用

在认知功能方面，大多数评估未发现氯胺酮或艾氯胺酮与对照组存在显著差异，甚至在个别指标（如延迟记忆）上显示出潜在改善。艾氯胺酮显著增加了镇静的发生率，包括中度至重度镇静。此外，未发现两种药物对实验室检查结果、膀胱症状（通过膀胱疼痛/间质性膀胱炎症状评分BPIC-SS评估）、鼻部检查或成瘾性评估有显著不良影响的证据。艾氯胺酮治疗后，参与者需要观察至少1.5小时才能达到出院标准。

讨论

本综述证实了氯胺酮和艾氯胺酮在MDD短期治疗中总体安全性可接受，严重不良事件罕见。然而，常见的神经系统和精神病学AEs是其耐受性的主要挑战。通过NNH指标进行的间接比较提示，艾氯胺酮可能具有轻微的耐受性优势。两种药物引起的精神和心血管副作用均为短暂性，且呈剂量依赖性。现有证据未表明短期使用会对认知、泌尿系统或成瘾风险产生显著负面影响。艾氯胺酮的鼻内给药方式也为其临床应用提供了便利。

结论

综上所述，现有证据支持氯胺酮和艾氯胺酮在重度抑郁症短期治疗中具有可接受的安全性特征，但艾氯胺酮显示出潜在的耐受性优势。鉴于静脉输注氯胺酮在常规临床环境中的操作复杂性，艾氯胺酮为MDD的短期管理提供了一个有前景且实用的选择。然而，关于两者安全性的直接比较结论，仍需未来设计严谨的头对头临床试验来最终验证。