MEST基因缺陷的雌性小鼠自发身体活动量的增加有助于抵御饮食引起的肥胖

《Frontiers in Endocrinology》：Increased spontaneous physical activity in female MEST-deficient mice protects against diet-induced obesity

父系Mest基因失活的女鼠在西方饮食下表现出肥胖抵抗，伴随自主活动增加，机制涉及下丘脑甲状腺激素信号通路（Dio2表达升高及活性增强），并通过增加非运动性能量消耗（NEAT）实现。

　　肥胖的全球性增加对公共健康构成了重大挑战，因为它显著提高了与之相关的多种疾病风险，包括2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、高血压、心血管疾病、痴呆、关节疼痛以及多种癌症。肥胖的发展涉及遗传、环境、生活方式和表观遗传等多种因素。尽管单卵双生研究揭示了肥胖的遗传率超过40%，但通过全基因组关联研究（GWAS）发现的超过1000个与肥胖相关的遗传变异仍仅能解释一小部分体重指数（BMI）的变化。这意味着肥胖的许多方面仍未被充分理解，进一步凸显了其复杂性。

Mesoderm-specific transcript（MEST）是一种父源表达的印记基因，它在脂肪组织扩张的调节中发挥作用，同时也高度表达于发育中的以及成年大脑中，表明其可能在行为表型中起重要作用。之前的研究表明，携带父源性MEST失活（Mest^pKO）的雌性小鼠与野生型小鼠相比没有明显的认知或行为损伤。在此研究中，我们对这些Mest^pKO雌性小鼠在面对饮食挑战时的代谢特征进行了分析。我们发现，Mest^pKO雌性小鼠在摄入西方饮食后表现出对饮食诱导肥胖的抵抗。更令人惊讶的是，这些小鼠展示了增加的自主活动能力和速度，同时伴随着基础代谢参数的降低，表明MEST可能在调节自发性身体活动（SPA）方面发挥作用，而这种活动属于非运动活动产热（NEAT）的一种形式。

为了更全面地理解MEST在代谢中的作用，我们采用了多种实验方法。这些方法包括对野生型（WT）和Mest^pKO小鼠进行代谢表型分析，特别是在面对控制饮食（CD）和西方饮食（WD）时的体重变化、身体成分、代谢参数以及基因表达和甲状腺激素（TH）相关基因的表达水平。研究结果显示，Mest^pKO雌性小鼠在摄入西方饮食后表现出显著增加的能量消耗和运动活动，这与它们的体重变化和身体成分的变化相一致。同时，与野生型小鼠相比，Mest^pKO雌性小鼠的瘦体重比例在西方饮食条件下更高，表明其身体成分的改变可能与能量代谢的调节有关。

此外，我们还对小鼠的代谢指标进行了详细分析，包括氧气消耗（VO₂）、二氧化碳产生（VCO₂）、能量消耗（EE）、呼吸交换比（RER）以及运动活动。我们发现，在控制饮食条件下，Mest^pKO雌性小鼠的运动活动趋势与野生型小鼠相似，但在摄入西方饮食后，它们的运动活动显著增加，这可能与其能量消耗的增加有关。进一步的基因表达分析表明，Mest^pKO雌性小鼠的下丘脑中出现了多种TH响应基因的上调，这提示了TH和MEST在调节自主活动以及保护小鼠免受饮食诱导肥胖中的潜在机制。

研究中还涉及了多种分析技术，如RNA-测序（RNA-seq），用于检测不同基因的表达模式。通过这些技术，我们发现Mest^pKO雌性小鼠的下丘脑中存在显著的基因表达差异，这可能与TH信号通路的改变有关。此外，我们还检测了脂肪组织中的基因表达和TH相关基因的表达，以评估这些基因在不同条件下的作用。结果表明，Mest^pKO雌性小鼠在摄入西方饮食后，脂肪组织中出现了多种与产热相关的基因表达增加，如UCP1和DIO2，这可能与它们对饮食诱导肥胖的抵抗有关。

研究中还探讨了MEST在不同组织中的表达模式，特别是在下丘脑、垂体、杏仁核和运动皮层中的表达情况。这些区域的基因表达分析表明，MEST的失活可能影响了这些区域的代谢活动，从而导致不同的生理和行为变化。此外，我们还分析了MEST在不同基因调控网络中的作用，包括与脂肪组织和神经元发育相关的基因。这些发现表明，MEST可能通过影响TH信号通路来调节身体活动，从而在代谢调控中发挥作用。

在进一步的分析中，我们发现MEST的失活可能与多种基因表达的改变有关，包括与脂肪组织扩张和能量消耗相关的基因。这些基因的表达变化可能与MEST在脂肪组织中的定位有关，如其在内质网膜上与脂滴膜的邻近位置。此外，我们还探讨了MEST在不同环境下的表达模式，特别是在高脂肪饮食条件下，MEST的表达可能与脂肪组织的代谢和能量消耗密切相关。

通过这些研究，我们发现MEST在下丘脑中的表达可能对自主活动和能量消耗产生重要影响。这种影响可能通过TH信号通路的调节来实现，即通过将无活性的T4转化为活性的T3来增强TH信号。此外，我们还发现MEST的失活可能对其他基因的表达产生间接影响，包括与脂肪组织代谢相关的基因。这些基因的表达变化可能与MEST在脂肪组织中的定位和功能有关。

综上所述，MEST可能在调节自主活动和能量消耗方面发挥重要作用，特别是在面对高脂肪饮食时。这种调节可能涉及TH信号通路的改变，以及与脂肪组织代谢相关的基因表达。通过这些研究，我们不仅揭示了MEST在代谢调控中的潜在机制，还为理解肥胖的复杂性提供了新的视角。未来的研究将进一步探讨MEST与TH代谢之间的具体机制，以及其在不同组织中的作用。这些研究可能有助于开发新的策略，以通过调节自主活动和能量消耗来预防和治疗肥胖。