重症成人患者的噬血性淋巴组织细胞增多症：一项单中心回顾性重症监护病房队列研究

《Frontiers in Medicine》：Haemophagocytic lymphohistiocytosis in critically ill adults: a single-centre retrospective ICU cohort study

恶性组织细胞增生症（HLH）在成年ICU患者中表现为高死亡率（65.1%）和器官支持需求（83.7%机械通气，72.1%连续肾脏替代治疗），乳酸>6 mmol/L是唯一独立预后预测因子，HLH-2004和HScore在ICU诊断中存在局限性。

　　这项研究聚焦于成人重症监护病房（ICU）中出现的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）的临床特征、疾病严重程度和治疗结果。HLH是一种罕见但潜在致命的疾病，其特点是免疫系统的异常激活，导致全身性炎症反应，并可能引发多器官功能障碍。尽管最初在儿童群体中被描述，但近年来，HLH在成人中的发生率逐渐上升，常由恶性肿瘤、感染或自身免疫性疾病等诱因引发。该研究回顾性分析了43名在2008年至2024年间被收入ICU的成人HLH患者，揭示了该病在成人ICU中的高死亡率和对器官支持的高需求，同时也指出了现有诊断评分在临床实践中存在的局限性。

研究显示，43名患者的中位年龄为45岁（四分位距：33–60），其中65%为男性。最常见的ICU入院原因包括呼吸衰竭（62.8%）和脓毒症或感染（41.9%）。疾病严重程度较高，入院时的中位序贯器官衰竭评估（SOFA）评分为14（四分位距：11–17），而ICU死亡率高达65.1%。大多数患者需要侵入性机械通气（83.7%）和连续性肾脏替代治疗（CRRT，72.1%），表明HLH对多器官功能的严重影响。此外，患者的铁蛋白水平显著升高，中位峰值达到25,045 μg/l（四分位距：12,771–94,586），其中93%的患者铁蛋白水平超过6,000 μg/l，进一步说明了HLH的高炎症状态。

在探讨HLH的诊断工具时，研究指出，尽管HLH-2004诊断标准和HScore在某些成人ICU队列中表现出合理的诊断准确性，但这些评分在临床应用中存在局限性。例如，HScore在ICU患者中的表现受到脓毒症等其他高炎症状态的干扰，且其依赖于骨髓检查和特定实验室检测，这些在ICU环境中可能难以及时获取。因此，研究强调了需要对HLH诊断工具进行ICU特定的验证，并开发更有效的预后标志物，以提高早期识别和干预的效率。

研究还发现，在多变量逻辑回归模型中，乳酸水平超过6 mmol/l是唯一独立预测ICU死亡的指标。这一结果虽然具有一定的临床意义，但研究也指出，由于患者群体的异质性和模型的有限统计效力，这些发现需要谨慎解读。同时，患者的临床和实验室参数在HLH诊断前后表现出明显的动态变化。例如，铁蛋白水平在诊断后第一天达到峰值，随后逐渐下降；乳酸和AST水平在诊断前后均显著升高，而纤维蛋白原和CRP则呈现先下降后恢复的趋势。这些参数的变化反映了HLH的快速进展和复杂病理生理机制。

研究还探讨了HLH的诱因，发现除了43%的病例为特发性外，其余病例主要由感染（如EB病毒、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒）、血液系统恶性肿瘤（如淋巴瘤、白血病、骨髓增生异常综合征）或自身免疫性疾病（如皮肌炎、血管炎）引发。值得注意的是，尽管HLH的诊断标准在某些情况下可能不完全符合，但其临床表现常与脓毒症、败血性休克等其他重症状态重叠，这使得HLH的早期识别和准确诊断变得困难。因此，研究提出了一条适用于ICU的实用诊断路径，旨在帮助临床医生在床边快速识别HLH的可能，并采取相应的干预措施。

此外，研究指出，HLH的诊断依赖于多个临床和实验室指标，包括免疫抑制状态、发热、血细胞减少、器官肿大、铁蛋白水平、甘油三酯、纤维蛋白原、AST等。然而，这些指标在ICU环境中可能与其他严重疾病共享，例如脓毒症和多器官衰竭。因此，HLH的诊断需要结合病史、临床表现和实验室检测，同时考虑患者的整体病情和治疗反应。例如，虽然大多数患者在入院时的SOFA评分为14，但非幸存者表现出更高的SAPS-II评分，这可能反映了其病情更为严重。

在治疗方面，研究显示，HLH患者在ICU期间接受了多种免疫抑制治疗，包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）以及针对特定诱因的治疗。然而，由于HLH的复杂性和快速进展，治疗方案的选择往往受到多种因素的影响，如患者的具体诱因、器官支持需求和整体病情稳定性。此外，研究指出，骨髓穿刺在HLH诊断中虽然具有重要价值，但由于患者病情不稳定，其获取率较低，仅有30名患者进行了骨髓穿刺，其中只有15名（50%）显示出噬血现象。这可能与诊断时机和治疗干预有关，提示在ICU环境中，HLH的诊断可能受到延迟或不完全检查的影响。

研究还强调了HLH在成人ICU中的临床挑战，包括其非特异性症状、与其他高炎症状态的重叠以及现有诊断工具的不足。例如，发热虽然是HLH的典型症状之一，但在ICU环境中，由于镇静剂、肌松药物和连续性肾脏替代治疗（CRRT）的使用，体温可能被人为降低，从而掩盖了这一关键特征。此外，铁蛋白水平虽然在HLH中显著升高，但在其他重症患者中也常见，这使得其作为独立诊断指标的特异性较低。因此，HLH的诊断需要综合考虑多种临床和实验室指标，并结合患者的病史和治疗反应。

为了提高HLH的早期识别和干预效果，研究建议进一步开发适用于ICU环境的诊断工具和预后标志物。例如，尽管一些免疫学指标（如可溶性IL-2受体、前脓毒素）可能对HLH的诊断和预后评估有所帮助，但它们尚未被广泛纳入常规检测。因此，未来的研究应结合临床评分和生物标志物的验证，以建立更准确的诊断和预后模型。同时，由于HLH的发病机制涉及复杂的免疫反应，包括NK细胞和CD8+ T细胞的异常激活以及干扰素-γ的过度产生，进一步研究这些机制可能有助于开发新的治疗策略。

总的来说，这项研究揭示了HLH在成人ICU中的高死亡率和多器官支持需求，强调了现有诊断工具在临床实践中的局限性，并提出了一个适用于ICU环境的实用诊断路径。研究结果不仅有助于提高对HLH的认识，也为未来的临床管理和研究提供了重要的参考。此外，研究还指出了HLH与其他高炎症状态的重叠，提醒临床医生在面对非特异性症状时，应保持高度警惕，及时进行相关检查和诊断。通过这些发现，研究为改善HLH的预后和治疗提供了新的思路和方向。