综述：中枢神经系统病毒感染的治疗挑战：推进基于间充质干细胞的策略，以治疗神经炎症并促进组织修复

《Frontiers in Immunology》：Therapeutic challenges in central nervous system viral infections: advancing mesenchymal stem cell-based strategies for treating neuroinflammation and promoting tissue repair

病毒性中枢神经系统感染引发神经炎症及长期后遗症，现有治疗难以逆转慢性损伤。间充质干细胞（MSCs）通过免疫调节和神经修复机制展现出潜力，可减轻炎症、促进组织修复，并间接抑制病毒复制。临床研究显示MSCs在急性病毒感染（如COVID-19）中改善免疫反应，但对潜伏/慢性感染的效果有限。未来需优化MSC预处理（如缺氧、炎症因子刺激）、基因编辑及外泌体递送技术，以克服血脑屏障限制和病毒残留问题。

　　病毒性中枢神经系统（CNS）感染仍然是全球公共卫生领域面临的重要挑战。尽管在医学和抗微生物研究方面取得了显著进展，但目前的治疗策略仍难以有效应对许多CNS感染所带来的复杂后果。特别是，许多病毒具有神经嗜性，能够侵入CNS，引发感染性神经炎症，进而导致慢性神经系统疾病和长期健康问题。现有的治疗手段主要针对病原体本身，旨在控制感染并减轻神经炎症，但它们在防止或逆转长期神经损伤方面效果有限。这突显了开发创新性预防和治疗手段的迫切需求。近年来，间充质干细胞（MSCs）作为一种潜在的治疗策略，显示出在对抗慢性神经炎症和促进CNS修复方面的巨大潜力。本文综述了CNS病毒性感染及其引发的神经炎症的现状，探讨了现有治疗手段的局限性，并总结了MSCs在该领域的最新研究进展，分析了其免疫调节和神经保护机制，同时讨论了MSCs在临床应用中面临的挑战和未来发展方向。

神经感染是一种全球性的健康问题，它不仅会导致急性症状，还可能引发长期的神经功能障碍和慢性炎症。CNS的免疫防御机制包括血脑屏障（BBB）和脑脊液-血液屏障（BCSFB），以及驻留的免疫细胞如小胶质细胞和星形胶质细胞，这些结构和细胞共同作用以限制病原体进入并保护神经组织。然而，某些病原体已经进化出逃避这些防御机制的策略，从而引发如脑炎、脑膜炎和脱髓鞘疾病等严重的神经系统疾病。尽管这些疾病的发病率难以准确评估，由于病原体的多样性、流行病学监测的局限性和长期并发症的未被充分报告，但据2019年全球疾病负担研究估计，全球范围内脑膜炎的病例数高达252万，其中死亡人数约为23.6万。而脑炎的估计病例数则为144.47万。值得注意的是，虽然脑炎和脑膜炎是神经感染最严重的临床表现，但许多患者在急性期后或慢性阶段的症状较为轻微，这使得长期神经系统损害的研究和干预变得尤为重要。

当前的治疗策略主要依赖于抗病毒药物和免疫调节剂，以控制感染和减轻神经炎症反应。然而，这些方法往往无法有效解决慢性神经炎症带来的长期问题，例如持续的神经功能障碍和认知损害。此外，随着新病原体的出现和抗微生物耐药性的增加，现有疗法在控制长期神经后遗症方面显得力不从心。因此，寻找能够同时发挥抗病毒、免疫调节和神经保护作用的新治疗手段成为重要的研究方向。MSCs作为一类具有广泛免疫调节功能的细胞，正在成为应对CNS病毒感染和相关神经炎症的潜在解决方案。MSCs及其分泌物（包括细胞外囊泡和细胞因子）已被广泛研究，并在多种神经系统疾病中展现出治疗潜力，如心肌炎、自身免疫性疾病和神经退行性疾病。这些研究为MSCs在治疗病毒性CNS感染中的应用提供了理论依据和初步证据。

HSV-1是一种高度流行的神经嗜性病毒，属于疱疹病毒科。它可以在感觉神经元中建立长期潜伏，并在压力或免疫抑制状态下重新激活。HSV-1感染CNS可能导致严重的急性脑炎（即单纯疱疹病毒脑炎，HSE），其未经治疗的患者死亡率较高，即使接受现有抗病毒药物治疗，存活者也可能面临长期的神经功能障碍。此外，HSV-1的无症状脑感染在健康人群中也较为常见，超过35%的人群可能携带该病毒，这与慢性神经炎症反应和神经退行性疾病的发生密切相关。在急性感染阶段，神经元和胶质细胞的凋亡和坏死、BBB的破坏以及先天免疫细胞的大量浸润是其主要特征。而在慢性阶段，小胶质细胞的持续激活会释放促炎性细胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β，以及趋化因子CXCL10和CCL5，这些因子会招募循环中的淋巴细胞进入CNS，进一步加剧慢性炎症反应，导致不可逆的神经损伤和功能障碍。因此，HSV-1引发的神经炎症已被广泛认为是多种神经退行性疾病，如多发性硬化症（MS）和阿尔茨海默病的潜在诱因。

尽管已有多种抗病毒药物如阿昔洛韦（ACV）被用于治疗HSV-1感染，但这些药物在预防和逆转长期神经损伤方面效果有限。此外，抗病毒药物的耐药性虽然较为罕见，但仍然可能影响治疗效果。类固醇等免疫抑制药物在某些情况下也可能提供有限的益处，但其潜在的副作用限制了其在临床中的广泛应用。因此，开发一种能够同时抑制病毒复制、调节免疫反应并保护神经组织的综合治疗方法显得尤为迫切。MSCs因其独特的免疫调节能力和神经修复潜力，成为这一领域的研究热点。MSCs不仅能够通过分泌多种细胞因子和生长因子减轻神经炎症，还能够促进神经细胞的存活和修复，为治疗HSV-1引起的神经损伤提供了新的思路。

EBV是一种γ疱疹病毒，主要感染B细胞，并与传染性单核细胞增多症、癌症和自身免疫疾病密切相关。在初次感染后，EBV可以在B细胞中建立长期潜伏，并在某些情况下重新激活，影响免疫功能。虽然EBV主要感染B细胞，但它也能够侵入CNS，破坏BBB的完整性，从而导致神经炎症和神经功能障碍。研究发现，EBV感染与阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症等神经退行性疾病之间存在潜在联系，可能通过细胞因子释放、自身抗体交叉反应和脱髓鞘等机制。然而，EBV的致病机制尚未完全阐明，目前针对其相关神经疾病的治疗手段仍然有限。尽管一些药物如西咪替丁被用于治疗慢性EBV再激活和相关癌症，但它们在改善神经功能方面的效果仍需进一步研究。

SARS-CoV-2是一种RNA病毒，自2019年爆发以来引发了全球范围的疫情，对人类健康造成了巨大威胁。除了影响呼吸系统外，SARS-CoV-2还可能导致神经系统损伤，包括“长新冠”（PASC）等长期症状，如认知障碍、谵妄和脑病。研究表明，CNS损伤主要由全身性炎症反应和细胞因子风暴间接引发，导致血脑屏障的破坏、胶质细胞激活和神经元损伤。虽然疫苗的推广显著降低了SARS-CoV-2的发病率和死亡率，但目前尚无有效的疗法能够预防或逆转PASC带来的长期神经后遗症。因此，开发能够同时抑制神经炎症和促进神经修复的新型治疗策略成为研究重点。MSCs及其衍生的细胞外囊泡（EVs）在SARS-CoV-2感染模型中显示出一定的治疗潜力，包括减轻炎症反应、促进神经修复和改善神经系统功能。然而，其在人类CNS感染中的应用仍需更多的临床验证。

HIV是一种单链RNA病毒，能够在CD4+ T细胞中建立潜伏，并在巨噬细胞和树突状细胞中形成病毒库，导致免疫抑制和获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。尽管HIV不直接感染神经元，但其在CNS中的存在与神经认知障碍（HAND）和艾滋病相关痴呆密切相关。HIV通过“ Trojan Horse”机制进入CNS，利用宿主细胞的表面受体进行传播，并通过Tat蛋白破坏内皮细胞的紧密连接，激活补体级联反应，引发炎症反应和神经损伤。尽管抗逆转录病毒治疗（ART）能够有效控制HIV的复制，但CNS中的神经炎症和病理变化仍然持续存在，导致长期的神经功能障碍。因此，开发能够有效调节CNS炎症并促进神经修复的新型治疗策略对于改善HIV患者的长期预后至关重要。

HTLV-1是最早被发现的人类逆转录病毒之一，全球约有500万至1000万人感染。它主要通过垂直传播、无保护的性接触或血液制品污染传播。除了其与成人T细胞白血病（ATL）的关系外，HTLV-1还与HTLV-1相关脊髓炎/热带痉挛性截瘫（HAM/TSP）有关，该病表现为脊髓功能障碍，包括下肢瘫痪、神经源性膀胱和感觉异常。HTLV-1主要感染CD4+ T细胞，并通过直接接触和病毒颗粒形成传播。在HAM/TSP的病理过程中，T细胞的激活促进了CD4+和CD8+ T细胞的迁移，这些细胞在脊髓中攻击HTLV-1表达的细胞，引发细胞因子介导的损伤。因此，开发能够调节T细胞反应、减轻神经损伤并促进神经修复的MSC治疗策略具有重要意义。

ZIKV是一种通过蚊子传播的病毒，属于黄病毒科，与登革热病毒和黄热病病毒同属该科。ZIKV与2015-2016年美洲地区大规模的先天性小头畸形疫情密切相关，导致数千例胎儿神经发育异常的病例。ZIKV能够穿过胎盘，感染神经前体细胞，引发细胞凋亡、神经生成障碍和神经发育异常。在成人中，ZIKV感染可能导致多种神经系统并发症，如吉兰-巴雷综合征、脑炎、脑膜炎和脊髓炎。尽管目前尚无针对ZIKV的特效治疗手段，但MSCs和其分泌物在缓解ZIKV引起的神经炎症和组织损伤方面展现出一定的潜力。此外，ZIKV感染还可能破坏BBB的完整性，促进免疫细胞的浸润，进一步加剧神经损伤。因此，研究MSCs在ZIKV感染中的作用对于开发新的治疗策略具有重要意义。

除了上述病毒外，其他病毒如日本脑炎病毒（JEV）和麻疹病毒（MeV）也与慢性神经炎症密切相关。JEV是一种蚊媒病毒，每年导致约6.8万例感染，其中20%-30%的患者死亡。JEV感染主要通过激活先天免疫反应和释放促炎性细胞因子导致神经损伤。而MeV则是一种高度传染性的病毒，主要引起急性感染，并可能导致慢性神经系统疾病如亚急性硬化性脊髓炎（SSPE）。尽管疫苗在预防这些疾病方面取得了显著成效，但病毒性CNS感染的治疗仍然面临诸多挑战。MSCs和其分泌物在JEV和MeV感染模型中表现出一定的免疫调节和神经保护作用，但其在人类中的应用仍需进一步研究。

尽管MSCs在多种病毒性CNS感染模型中显示出良好的治疗潜力，但其在人类临床中的应用仍面临诸多挑战。首先，MSCs的治疗效果可能受到多种因素的影响，如供体来源、细胞类型和治疗时机。其次，MSCs的治疗作用可能受到病毒潜伏和慢性炎症的影响，导致其功能受限。此外，CNS的特殊免疫微环境也对MSCs的治疗效果产生影响，限制了其对神经组织的渗透和作用。因此，为了提高MSCs的治疗效果和临床转化的可行性，研究人员正在探索多种策略，包括MSC的预处理、基因工程改造、细胞外囊泡的生物工程和代谢调控等。

MSCs的预处理是提高其治疗效果的重要手段之一。通过暴露于特定的环境信号，如缺氧、炎症因子或病毒抗原，可以激活MSCs的保护性通路，增强其免疫调节和神经修复能力。例如，缺氧预处理可以稳定缺氧诱导因子（HIFs），促进MSCs向糖酵解代谢转化，提高其存活率和抗应激能力，同时增强其分泌的促修复因子，如VEGF和BDNF。此外，炎症因子预处理可以上调MSCs的免疫调节分子，如IDO、TSG-6和PD-L1，从而增强其对炎症的抑制作用。这些预处理策略有助于提高MSCs在病毒性CNS感染中的治疗效果，并减少其在体内的功能波动。

基因工程改造是另一种增强MSCs治疗潜力的方法。通过病毒载体或CRISPR/Cas9技术，MSCs可以被修改以过表达特定的治疗基因，如CXCR4、IL-10、BDNF或IFN-β，从而增强其免疫调节、抗病毒和神经保护能力。此外，生物工程化的细胞外囊泡（EVs）也被用于提高MSCs的治疗效果。通过将特定的靶向配体或优化的miRNA内容物整合到EVs中，可以增强其对CNS的靶向性和功能性传递。例如，一些研究发现，通过干扰素γ或病毒抗原预处理的MSCs可以提高EVs的IFN-β分泌水平，同时维持其免疫调节能力，从而增强其在病毒感染中的治疗作用。

此外，水凝胶支架等新型材料的开发也为MSCs的治疗应用提供了新的思路。水凝胶可以作为MSCs和其衍生EVs的载体，实现其在CNS中的持续释放，从而维持治疗浓度并延长治疗效果。这种策略在慢性病毒感染中可能具有特别重要的意义，因为其能够提供长期的免疫调节和神经修复支持。同时，代谢调控也被认为是提高MSCs治疗效果的重要手段。通过改变MSCs的代谢途径，如增加葡萄糖转运蛋白的表达，可以促进其向糖酵解转化，提高其在应激环境下的存活率，并增强其分泌的抗炎性因子，如IL-10和TGF-β，从而改善CNS的炎症状态。

总的来说，MSCs作为一种具有多重功能的细胞类型，在病毒性CNS感染的治疗中展现出巨大的潜力。然而，其在临床应用中的效果仍需进一步研究和优化。通过预处理、基因工程、生物工程化EVs和代谢调控等策略，可以显著提高MSCs的治疗效果，并克服其在体内的功能限制。此外，标准化MSCs的制造、剂量和给药途径也是实现其临床转化的重要步骤。随着研究的深入和技术的进步，MSCs有望成为治疗病毒性CNS感染的新疗法，为患者提供更全面的治疗支持。