儿童急性淋巴细胞白血病中不同融合基因异常的临床特征及预后分析

《Frontiers in Oncology》：Clinical characteristics and prognostic analysis of different fusion gene abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukaemia

急性淋巴细胞白血病（ALL）的融合基因亚型影响临床特征和预后，中国儿童队列分析显示E2A::PBX1和TEL::AML1预后良好，而BCR::ABL、MLL::AF4和SIL::TAL1预后较差。预后与激素治疗反应及风险分层相关。

　　儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种在儿童群体中高度常见的恶性肿瘤，占据了所有儿科癌症的25%至30%以及儿童白血病的80%。近年来，随着医学研究的不断深入和治疗手段的持续进步，儿童ALL的整体生存率在发达国家已达到90%以上。这种显著的改善得益于多药联合化疗方案的优化、中枢神经系统预防措施的有效实施以及支持性治疗的提升。此外，对ALL遗传异质性的深入理解，以及基于风险分层的治疗策略的引入，也是推动治疗效果提升的重要因素。

遗传异常，特别是染色体易位所导致的融合基因，是ALL发生的重要基础，对于疾病的分类、风险评估和治疗决策具有深远的影响。这些遗传改变涉及细胞的关键过程，如分化、增殖和凋亡，最终导致白血病的发生。识别和研究这些遗传病变，不仅加深了我们对ALL生物学特征的理解，也提供了关于白血病发生机制的重要信息。在儿童ALL中，融合基因的检测和分析已成为诊断和治疗规划的重要组成部分。

在儿童ALL的融合基因中，最常见的类型是TEL-AML1（ETV6-RUNX1），这是由t(12;21)(p13;q22)易位引起的，占西方儿童B细胞ALL病例的20%至25%。然而，在本研究的中国儿童ALL患者中，TEL-AML1的出现频率仅为7.6%，这与亚洲人群的报道一致，提示可能存在种族或地理差异。BCR-ABL1融合基因由t(9;22)(q34;q11)易位导致，通常与较差的预后相关，但在酪氨酸激酶抑制剂的应用下，其预后已得到显著改善。E2A-PBX1（TCF3-PBX1）融合基因由t(1;19)(q23;p13)易位引起，约占儿童ALL的5%至6%，主要与前B细胞ALL相关。尽管最初被认为是高风险特征，但现代治疗方案已显著改善了其预后。MLL（KMT2A）基因重排，特别是MLL::AF4（由t(4;11)(q21;q23)易位引起），在婴儿ALL中较为常见，通常与极高风险疾病相关，对常规化疗反应差，复发率高。SIL::TAL1（STIL::TAL1）融合基因通常源于1p32的微小缺失，主要出现在T细胞ALL中，占中国儿童T细胞ALL病例的10%至30%。该基因异常会导致TAL1转录因子表达失调，与中等至较差的预后相关。

融合基因不仅影响ALL的发生机制，还对临床表现、免疫表型、治疗反应和最终预后产生重要影响。例如，TEL::AML1阳性的ALL患者通常具有较好的年龄分布（2至10岁）、较低的初始白细胞计数（WBC）以及B细胞前体免疫表型，这些特征通常与良好的治疗反应和较低的复发率相关。相反，BCR::ABL1和MLL重排的患者往往表现出较高的WBC计数、较高的外髓性侵犯频率以及较差的治疗反应。这些临床特征反映了不同融合基因亚型在生物学上的差异及其对疾病表现的影响。

在本研究中，通过回顾性分析132例中国儿童ALL患者的临床资料，对不同融合基因亚型的临床特征和预后意义进行了系统评估。患者根据融合基因状态分为8组：TEL::AML1、BCR::ABL、E2A::PBX1、MLL::AF4、SIL::TAL1、其他（罕见融合基因）、阴性（未检测到融合基因）和未知（检测不足或结果不明确）。研究结果显示，E2A::PBX1阳性患者的预后最为乐观，5年总体生存率（OS）和无事件生存率（EFS）均达到100%。而TEL::AML1阳性患者表现出良好的泼尼松反应（90%），5年OS为90%。相比之下，BCR::ABL和MLL::AF4阳性患者表现出较高的WBC计数、较高的乳酸脱氢酶（LDH）水平以及较差的治疗反应。在多变量分析中，泼尼松反应不良（风险比[HR] = 3.41，p = 0.005）和高危分类（HR = 4.92，p < 0.001）被确认为影响EFS的独立不良预后因素。

研究还发现，融合基因状态在不同患者群体中表现出显著的异质性。例如，E2A::PBX1阳性患者平均年龄最低（3.95 ± 1.24岁），而其他融合基因阳性患者平均年龄最高（10.0 ± 2.83岁）。此外，SIL::TAL1阳性患者表现出最高的肝脾肿大频率（100%），而“其他”融合基因组的患者表现出最低的WBC计数（3.2 × 10?/L，IQR：2.8–3.6）。这些发现强调了不同融合基因亚型在临床表现上的差异，以及它们对疾病进展和治疗反应的潜在影响。

在实验室检查方面，初始WBC计数和LDH水平在不同融合基因组中存在显著差异。MLL::AF4阳性患者的中位WBC计数最高（96.5 × 10?/L，IQR：17.8–175.2），其次是BCR::ABL（86.9 × 10?/L，IQR：52.4–121.4）。E2A::PBX1阳性患者的LDH水平最高（中位数为4,534 U/L，IQR：2,188–6,880），这一结果与以往报道不同，提示可能存在区域或队列特异性特征。高LDH水平通常反映肿瘤负荷较大和细胞周转率较高，可能提示更严重的疾病进展。然而，尽管E2A::PBX1阳性患者LDH水平较高，其预后却表现出良好的结果，这挑战了传统上将高LDH水平与不良预后联系起来的观点，提示需要进一步研究生物标志物与临床结果之间的复杂关系。

在治疗反应方面，泼尼松反应在不同融合基因组中表现出显著差异。E2A::PBX1、BCR::ABL和SIL::TAL1阳性患者的泼尼松反应良好（均为100%），而MLL::AF4阳性患者则表现出较差的反应（33.3%），这与该基因亚型对常规化疗的耐药性一致。值得注意的是，尽管TEL::AML1阳性患者表现出良好的泼尼松反应（90%），但其在诱导治疗第33天的MRD阳性率最高（60%），这提示治疗反应与MRD清除之间可能存在复杂的动态关系。然而，该组患者的最终预后仍然良好，5年EFS为90%，说明即使存在一定程度的MRD残留，其预后仍优于其他高危亚型。

研究中还评估了最小残留病（MRD）的状态。在诱导治疗第33天，MRD阳性率最高的为TEL::AML1阳性患者（60%），其次是“其他”融合基因（50%）和BCR::ABL（40%）。而SIL::TAL1阳性患者在该时间点均未检测到MRD。这一发现提示，不同融合基因亚型在MRD检测上的表现可能存在差异，对后续治疗方案的制定具有重要意义。

生存分析显示，对于样本量≥5的融合基因组，TEL::AML1和BCR::ABL阳性患者的5年OS均为100%，而阴性和未知组的生存率分别为75%和72%。尽管这些结果显示出良好的预后，但由于样本量较小，其意义需要谨慎解读。在EFS分析中，TEL::AML1阳性患者的5年EFS为90%，BCR::ABL为80%，未知组为77%，阴性组为75%。E2A::PBX1和MLL::AF4阳性患者的EFS分别为100%和67%，而SIL::TAL1阳性患者的EFS为0%。这些结果表明，某些融合基因亚型可能与较高的复发风险相关，而其他亚型则与较好的预后相关。

研究还强调了泼尼松反应在预测长期预后中的重要性。在多变量分析中，泼尼松反应不良（HR = 3.41，p = 0.005）和高危分类（HR = 4.92，p < 0.001）被确认为影响EFS的独立不良预后因素。这一发现进一步验证了早期治疗反应评估在儿童ALL管理中的关键作用。

此外，研究中发现的罕见融合基因（如ETV6::ABL1和SET::NUP214）突显了儿童ALL的遗传多样性。虽然这些基因在整体人群中出现频率较低，但在本研究的样本中表现出与某些已知融合基因相似的频率，提示可能存在区域性的融合基因分布差异。未来的研究需要更大规模的样本以更好地理解这些罕见遗传异常对疾病进展和治疗反应的影响。

本研究的局限性主要包括其回顾性设计、某些融合基因亚型样本量较小以及未知融合基因状态的患者比例较高（32.6%）。未知状态的主要原因是技术限制（35%）、样本量不足（42%）以及外部实验室检测不完整或不明确（23%）。这些挑战表明，在资源有限的地区，改进分子诊断基础设施和标准化检测流程对于提高融合基因检测的准确性至关重要。此外，采用下一代测序技术进行全面的基因组分析，可以进一步减少未确定病例的比例。研究还指出，随访时间在不同患者之间存在差异，这可能影响对长期预后的评估。

综上所述，本研究揭示了融合基因在儿童ALL中的重要临床意义。E2A::PBX1和TEL::AML1融合基因与良好的预后相关，而BCR::ABL、MLL::AF4和SIL::TAL1融合基因则与较差的治疗反应和较高的复发风险相关。泼尼松反应作为重要的预后指标，其评估对于预测长期治疗结果具有重要意义。这些发现不仅加深了我们对儿童ALL遗传异质性的理解，也为制定基于个体化风险分层的治疗策略提供了重要依据。未来的研究应进一步探索融合基因亚型与治疗反应、MRD清除之间的关系，并在更大规模的队列中验证这些发现，以推动更精准的治疗方案和更好的患者预后。