开发并验证用于预测具有部分实性和实性结节的I期肺腺癌（STAS）的机器学习模型：一项双中心研究

《Frontiers in Oncology》：Development and validation of machine learning models for predicting STAS in stage I lung adenocarcinoma with part-solid and solid nodules: a two-center study

预测肺腺癌气腔播散（STAS）的机器学习模型构建与验证。采用多中心回顾性研究，通过mRMR和LASSO算法筛选临床及影像特征，构建七种机器学习模型（Logistic回归、随机森林、SVM、XGBoost、AdaBoost、LightGBM、CatBoost），评估模型性能并利用SHAP分析解释特征重要性。XGBoost模型在训练集和验证集的AUC分别为0.889和0.856，校准曲线显示良好一致性，决策曲线分析证实其临床实用性。SHAP分析显示CEA、血管汇聚、proGRP、年龄、AFP、吸烟史和CTR是关键预测因素。

　　肺癌作为全球范围内发病率最高的恶性肿瘤之一，其治疗策略的选择对患者预后具有重要影响。在早期肺癌的治疗中，手术方式的决策尤为关键。对于I期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，尤其是肺腺癌（LUAD）患者，术前准确识别肿瘤是否具有通过气腔扩散（Spread Through Air Spaces, STAS）的特征，对于制定合理的手术方案具有重要意义。STAS是一种近年来被广泛认可的肺部肿瘤侵袭方式，它表现为肿瘤细胞在气腔内形成微乳头状簇、实性巢或单个细胞的扩散，通常与肿瘤的侵袭性、局部复发率和较差的生存率相关。因此，开发一种可靠的术前预测模型，能够帮助临床医生在手术前判断患者是否为STAS阳性，从而优化治疗方案，对于提高患者生存率和减少不必要的过度治疗至关重要。

本研究的目标是通过结合临床特征与机器学习模型，实现对I期肺腺癌中STAS的术前预测，从而为临床决策提供支持。研究团队收集了来自两家医院的患者数据，包括353例来自北方江苏人民医院的训练集和120例来自无锡人民医院的验证集。通过最大相关最小冗余（mRMR）算法和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）方法，筛选出与STAS相关的七个关键预测变量，包括癌胚抗原（CEA）、血管汇合、前列腺胃泌素释放肽（proGRP）、年龄、甲胎蛋白（AFP）、吸烟史和肿瘤实性成分比（CTR）。基于这些变量，构建了七种机器学习模型，包括逻辑回归、随机森林、支持向量机（SVM）、极端梯度提升（XGBoost）、自适应提升（AdaBoost）、轻量梯度提升机（LightGBM）和类别提升（CatBoost），并利用受试者工作特征曲线（ROC曲线）、校准图和决策曲线分析（DCA）对模型进行评估。其中，XGBoost模型表现最为优异，其在训练集和验证集中的曲线下面积（AUC）分别为0.889和0.856，显示出良好的区分能力和预测准确性。

在模型评估中，XGBoost不仅在区分能力方面优于其他模型，其校准性能也表现良好。校准图显示，预测的风险与实际观察结果之间存在高度一致性，这表明XGBoost模型在预测STAS方面具有较高的可信度。相比之下，尽管AdaBoost在AUC值上表现出色，但其校准性能较差，预测概率与实际结果之间存在较大偏差。因此，XGBoost被选为本研究中更优的预测模型。此外，决策曲线分析（DCA）进一步验证了XGBoost模型的临床价值，其在多个阈值概率范围内均显示出优于随机选择的净收益，尤其是在0.30–0.50的阈值区间内，模型的预测一致性最强，表明其在临床决策中的实用性和稳定性。

为了提高模型的临床可解释性，研究团队采用了Shapley加性解释（SHAP）方法，对XGBoost模型的特征重要性进行了可视化分析。结果显示，CEA是预测STAS最重要的变量，其次是血管汇合、proGRP、年龄、AFP、吸烟史和CTR。这些特征在模型中表现出不同的贡献方向，例如，较高的CEA值与STAS风险增加密切相关，而较高的CTR值同样增加了STAS的预测概率。SHAP分析不仅揭示了各变量对模型预测的贡献程度，还帮助临床医生理解模型如何结合不同因素进行判断，从而提高模型在实际应用中的透明度和可信度。

为了便于临床使用，研究团队进一步开发了一个基于XGBoost模型的网络版预测工具——Nomogram。该工具将七个关键预测变量整合为一个可视化的评分系统，允许医生根据患者的临床特征快速评估其STAS风险。通过网页平台实现，Nomogram不仅提升了模型的可操作性，还为临床实践提供了便捷的辅助手段。然而，尽管该模型具有较高的预测准确性和良好的解释性，其临床应用仍处于初步阶段，尚未经过前瞻性、多中心验证或正式的临床影响评估。因此，该工具目前仍被视为研究原型，需进一步验证其在实际临床环境中的适用性。

在临床和影像学特征方面，研究团队发现CT图像中的某些特征，如血管汇合和肿瘤实性成分比（CTR），与STAS的发生具有显著相关性。这些影像学特征在STAS阳性患者中更为常见，表明其可能作为术前判断的重要依据。同时，患者的年龄、吸烟史等临床变量也被证实与STAS风险密切相关。例如，年龄较大的患者更可能表现出STAS阳性，而有吸烟史的患者同样面临更高的风险。这些发现为临床医生提供了额外的判断线索，帮助他们在手术前更全面地评估患者的肿瘤特性。

肿瘤标志物在STAS预测中的作用也得到了进一步验证。CEA、proGRP、AFP等指标在STAS阳性患者中表现出较高的水平，提示这些标志物可能与肿瘤的侵袭性和系统性负荷相关。其中，CEA作为一种与细胞黏附相关的糖蛋白，在健康成人血液中通常不表达，而在STAS阳性患者中其水平显著升高。这一现象可能与CEA在肿瘤细胞迁移和侵袭过程中的作用有关，例如，CEA可能通过调节上皮-间质转化（EMT）相关信号通路，促进肿瘤细胞的侵袭能力，从而增加STAS的发生概率。此外，proGRP在小细胞肺癌（SCLC）中的应用已有较多研究，但在肺腺癌中的作用仍需进一步探索。AFP则主要与肝细胞癌相关，但在某些肺腺癌患者中也表现出升高的趋势，可能提示其在肺部肿瘤中的潜在生物学意义。

本研究的成果不仅为STAS的术前预测提供了新的方法，也为临床医生在制定手术方案时提供了重要的参考依据。通过结合临床、影像和实验室数据，XGBoost模型能够有效识别STAS阳性患者，从而指导医生选择更合适的手术方式。例如，对于预测为STAS阳性的患者，医生可能倾向于选择肺叶切除术，以降低局部复发的风险。而对于预测为STAS阴性的患者，可以选择更保守的手术方式，如楔形切除或段切除，以减少手术创伤并提高患者生活质量。

然而，本研究仍存在一些局限性。首先，研究采用的是回顾性设计，可能引入选择偏差，因此需要进一步开展前瞻性研究以验证模型的稳定性。其次，尽管进行了外部验证，但验证集仅来自一家医院，这可能限制了模型的普遍适用性。此外，研究样本量相对较小，可能导致模型存在一定的过拟合风险。同时，由于研究排除了纯磨玻璃密度（GGO）结节和多发结节患者，未来的研究需要探索这些亚组中STAS的预测方法，以提高模型的全面性。

总体而言，本研究通过机器学习方法成功构建了一个能够有效预测I期肺腺癌中STAS的模型，并展示了其在临床决策中的潜在价值。XGBoost模型在区分能力和校准性能方面均表现出色，而SHAP分析则增强了模型的可解释性，使其更符合临床需求。随着研究的深入和样本量的扩大，该模型有望在未来的临床实践中发挥更大作用，为肺癌患者提供更精准的术前评估和个体化治疗方案。