综述：抗体药物偶联物在HER2阳性晚期或转移性胃癌中的疗效与安全性：一项系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Oncology》：Antibody-drug conjugates in HER2-positive advanced or metastatic gastric cancer: a systematic review and meta-analysis

本综述系统评价了抗体药物偶联物（ADC）治疗HER2阳性晚期胃癌（AGC）的疗效与安全性。分析显示，不同ADC药物的客观缓解率（ORR）差异显著，其中T-DXd和DP303c疗效突出（ORR均>42%），而T-DM1疗效有限（20.6%）。疗效与既往治疗线数无关，但安全性需关注，常见不良事件（AEs）包括恶心（47.7%）及≥3级贫血（21.1%）和中性粒细胞减少（15.1%）。研究强调了药物选择及毒性管理的重要性。

　　

引言

胃癌（GC）是全球重大的健康负担，晚期或转移性疾病预后极差。人表皮生长因子受体2（HER2）阳性是胃癌中一个重要的分子亚型，在晚期胃癌中约占7.3%–20.2%，与侵袭性生物学行为和不良预后相关。靶向HER2通路已成为该患者群体的基石疗法。一线标准治疗是曲妥珠单抗联合铂类和氟尿嘧啶类化疗，但其疗效常因原发或获得性耐药及HER2表达异质性（包括治疗后HER2丢失）而受限。为克服传统HER2靶向治疗的局限性，抗体药物偶联物（ADCs）作为一种变革性治疗模式应运而生。

方法

本研究进行了系统文献检索，旨在评估ADC单药治疗晚期或转移性HER2阳性胃癌患者的临床疗效和安全性。主要终点是汇总的客观缓解率（ORR），采用随机效应模型进行分析。同时还评估了安全性、亚组分析和发表偏倚。

结果

共纳入12项研究，涉及1041名患者。所有ADC的汇总ORR为33.4%（95% CI, 26.3%–41.3%）。不同药物疗效差异显著：Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）和DP303c的ORR最高（分别为42.5%和42.9%），而其他药物如Trastuzumab emtansine（T-DM1）疗效较低（20.6%）。ORR未受既往治疗线数或队列类型显著影响。最常见的不良事件包括恶心（47.7%），≥3级贫血（21.1%）和中性粒细胞减少（15.1%）是最常见的严重毒性。

亚组分析显示，基于患者特征（如GC患者入组比例、既往治疗线数）的亚组间ORR无显著差异。然而，不同ADC药物干预的亚组分析揭示了疗效的显著异质性，表明药物选择是异质性的主要来源。

讨论

本荟萃分析证实了ADC单药治疗对HER2阳性局部晚期或转移性胃癌患者的临床获益。在评估的药物中，T-DXd在多项临床研究中显示出优异且稳健的疗效，是目前临床实践中最有前景的药物。ARX788、DP303c和PF-06804103可作为有潜力的后线治疗选择，但需III期随机对照试验进一步验证。相比之下，T-DM1和RC48疗效有限。MEDI4276和SYD985因样本量小且缓解率极低，其效果仅为探索性。

当前HER2阳性胃癌的治疗仍面临一些未解决的问题，如肿瘤异质性导致的耐药、靶向治疗反应率不足、后线治疗策略缺乏等。新型ADC药物的开发有望通过旁观者效应、改善对HER2低表达肿瘤的活性等方式突破这些瓶颈。

安全性方面，纳入试验报告了高发的任意级别不良事件，主要为胃肠道反应。血液学安全性方面，贫血是ADC治疗中最常见的血液学毒性。≥3级不良事件的汇总发生率达55.1%，但中性粒细胞减少和白细胞减少的发生率低于传统化疗，表明部分不良事件是可管理的。

本研究存在一些局限性，包括ORR作为主要终点可能存在发表偏倚、纳入研究以单臂非随机研究为主、样本量小以及残留的异质性等。未来的研究应优先考虑有足够效力的随机对照试验，并整合转化研究和生物标志物分析。

结论

总之，本系统评价和荟萃分析支持ADC可能是HER2阳性局部晚期或转移性胃癌的一种有前景的治疗选择。所有纳入试验的汇总ORR达到33.4%，优于传统化疗在HER2阳性胃癌治疗中的表现。不同类型的ADC药物疗效存在明显分层，但其疗效可能受既往治疗线数的限制较小。然而，研究也观察到ADC药物引起的消化系统和血液系统相关毒性，提示临床应用中不良事件的监测和管理至关重要。当前更多研究正在进行中，以进一步阐明新型ADC药物的抗肿瘤活性并探索其与其他疗法联合的疗效。