综述：心血管-肾脏-肝脏-代谢综合征的病理生理学与新兴生物标志物

本综述系统阐述了心血管-肾脏-肝脏-代谢（CRHM）综合征这一复杂疾病框架，其核心病理机制包括慢性炎症（meta-inflammation）、胰岛素抵抗、氧化应激和内皮功能障碍。文章重点探讨了suPAR、Galectin-3、GDF-15等新兴生物标志物在早期诊断与风险分层中的应用价值，并分析了SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂等靶向药物的多器官保护作用，为临床实现精准干预提供了新视角。

　　

1 引言

心血管-肾脏-肝脏-代谢（CRHM）综合征是描述心血管疾病、慢性肾脏病（CKD）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）以及肥胖、2型糖尿病（T2DM）等代谢紊乱之间复杂相互作用的综合概念框架。这一概念由心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征演变而来，强调了肝脏在全身代谢失调中的核心地位。该综合征的进展是一个由慢性炎症、胰岛素抵抗、氧化应激和内皮功能障碍驱动的恶性循环，最终导致多器官功能衰竭。传统炎症标志物如C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）等在预测长期疾病进展方面存在局限性，而suPAR、Galectin-3、GDF-15等新兴生物标志物为揭示系统性疾病机制和实现个体化医疗提供了新的见解。

2 心血管-肾脏-肝脏-代谢综合征的演变

代谢综合征（MetS）的概念可追溯至1988年Reaven博士提出的“X综合征”，其核心是胰岛素抵抗。2002年，美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组第三次报告（ATP III）正式定义了MetS。随着研究深入，人们认识到MetS与慢性肾脏病（CKD）、肝脏疾病之间存在密切关联。2004年，美国国家心、肺、血液研究所（NHLBI）首次定义了心肾综合征（CRS）。2008年，急性透析质量倡议（ADQI）共识将其细分为5种亚型。2023年，美国心脏协会（AHA）提出了CKM综合征。至2025年，Theodorakis和Nikolaou提出了更全面的CRHM综合征框架，将肝脏功能障碍正式纳入其中，形成了一个真正意义上的多系统疾病模型。

3 心血管-肾脏-肝脏-代谢综合征的病理生理学

3.1 炎症：CRHM综合征的基石

肥胖诱导的脂肪组织功能障碍引发慢性低度炎症状态，即“代谢性炎症”（meta-inflammation）。脂肪细胞扩张导致缺氧和细胞应激，触发脂肪细胞死亡并招募促炎的M1型巨噬细胞，替代抗炎的M2型巨噬细胞。M1巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6等促炎细胞因子，通过激活c-Jun N-末端激酶（JNK）和核因子κB抑制蛋白激酶-β（IKK-β）等丝氨酸激酶，磷酸化胰岛素受体底物（IRS），损害胰岛素信号传导。核因子-κB（NF-κB）通路在此过程中扮演关键角色，其激活导致大量促炎基因表达上调。单细胞转录组学研究还发现肥胖脂肪组织中存在兼具炎症和促纤维化表型的CD9⁺巨噬细胞。这些脂肪源性细胞因子进入循环，促进心脏重构、肾脏纤维化和肝脏脂肪变性。

3.2 胰岛素抵抗：CRHM综合征的燃料

胰岛素抵抗是该综合征的核心驱动力。慢性炎症通过改变脂肪因子分泌和增加游离脂肪酸（FFA）释放，破坏胰岛素信号传导。脂联素水平下降，而瘦素、抵抗素和TNF-α水平升高，通过JAK-STAT信号通路诱导细胞因子信号抑制因子3（SOCS-3），抑制IRS-1和IRS-2，损害下游的磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）信号通路。FFA在非脂肪组织（如骨骼肌和肝脏）中堆积，激活NF-κB和JNK通路，并激活蛋白激酶CβII（PKC-βII）和蛋白激酶Cδ（PKC-δ），进一步损害胰岛素信号。在肝脏中，胰岛素抵抗导致叉头框转录因子O1（FOXO1）抑制减弱，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）表达增加，肝糖输出过多。同时，固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）激活促进新生脂肪生成（de novo lipogenesis），加重MASLD和血脂异常。

3.3 氧化应激：CRHM综合征的强化剂

氧化应激在CRHM综合征的发病机制中起重要作用。活性氧（ROS）的过量产生超过超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶等内源性抗氧化系统的清除能力。在心脏，ROS主要来源于心力衰竭时的线粒体功能障碍以及NADPH氧化酶（NOX2/NOX4）和黄嘌呤氧化酶途径。在肾脏，缺氧诱导的线粒体ROS、NOX4激活和血管紧张素II刺激的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）通路加剧肾小管损伤。在肝脏，MASLD中细胞色素P450 2E1（CYP2E1）上调、库普弗细胞激活和内质网应激加剧肝细胞损伤。在脂肪组织，巨噬细胞源性ROS、晚期糖基化终末产物（AGEs）及其受体（RAGE）的相互作用，以及胰岛素抵抗导致的线粒体超负荷，共同驱动系统性氧化应激。ROS通过激活NF-κB和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体，上调IL-1β、IL-18和TNF-α，维持慢性炎症。此外，DNA损伤在心血管、肾脏和代谢组织的细胞修复障碍中也扮演着重要角色。

3.4 内皮功能障碍：闭合CRHM综合征的循环

慢性炎症和代谢紊乱导致内皮功能障碍。TNF-α、IL-6和CRP等细胞因子抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性和表达，降低一氧化氮（NO）生物利用度。ROS，特别是超氧阴离子（O₂^•?），与NO反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO^?），后者具有细胞毒性。胰岛素抵抗和高胰岛素血症通过激活蛋白激酶C（PKC）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路上调内皮素-1（ET-1），后者是强效的血管收缩剂。持续高血糖导致AGEs形成，AGEs通过与RAGE结合，触发促炎和促纤维化信号级联反应，上调细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）等粘附分子，促进白细胞粘附和血栓形成。

3.5 炎症和代谢失调导致的多器官损伤

在心血管系统，慢性炎症促进动脉粥样硬化和心肌纤维化，胰岛素抵抗加重血脂异常和高血压，氧化应激损伤心肌细胞，内皮功能障碍增加血管僵硬度和血栓风险。在肾脏系统，炎症加速肾小球硬化和纤维化，胰岛素抵抗和高血糖加重糖尿病肾病，氧化应激损伤足细胞和肾小管，内皮功能障碍损害肾微循环。在肝脏系统，炎症促进MASLD向代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和肝纤维化进展，胰岛素抵抗导致肝糖输出增加和脂质生成，氧化应激诱发肝细胞损伤和凋亡，内皮功能障碍导致门静脉高压。代谢系统本身也受损，炎症细胞因子损害胰岛素信号导致高血糖和T2DM，血脂异常加速动脉粥样硬化和其他器官损伤。

4 CRHM综合征早期检测的新型生物标志物

可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（suPAR）是全身性慢性炎症和免疫激活的稳定预测标志物，与CKD、心血管风险独立相关。半乳糖凝集素-3（Galectin-3）是纤维化和炎症的关键调节因子，与心力衰竭（特别是射血分数保留的心力衰竭HFpEF）、CKD进展和肝纤维化密切相关。生长分化因子-15（GDF-15）是细胞应激和炎症的生物标志物，其水平在T2DM、CVD、心力衰竭、肥胖和CKD中升高，是全因死亡和心血管死亡的强预测因子。N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）除用于心力衰竭诊断外，在预测T2DM患者心房颤动、心力衰竭和肾脏并发症方面也具有重要价值。尿白蛋白与肌酐比值（ACR）是早期肾损伤和全身血管应激的标志物。微小RNA（miRNA）如miR-126-3p和miR-423-5p在调节心血管和代谢疾病基因表达中发挥作用，是具有潜力的非侵入性生物标志物。

5 SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂和双受体激动剂在CRHM综合征中的临床应用

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）如达格列净和恩格列净，通过血流动力学和代谢机制，独立于降糖作用发挥心肾保护作用。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）如司美格鲁肽和利拉鲁肽，除降糖减重外，还能降低主要不良心血管事件风险，并具有抗炎和肝脏保护作用。双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GIPR/GLP-1R激动剂）如替尔泊肽，在体重、血糖和血脂控制方面显示出优于GLP-1RA的疗效，并能改善肝脏脂肪含量和纤维化标志物。生物标志物如NT-proBNP、高敏C反应蛋白（hsCRP）、FGF-21、Pro-C3、肾损伤分子-1（KIM-1）和suPAR等可用于风险分层、指导治疗决策和监测疗效。临床实践中需根据患者具体病情（如糖尿病肾病、心力衰竭、肥胖、MASLD）个体化选择药物，并考虑联合治疗的可能性。

6 未来方向与结论

未来研究应致力于开发和验证能够反映CRHM综合征多系统受累的整合性生物标志物，利用多组学技术识别新的通路和分子特征。需要开展更多关于SGLT2抑制剂与双重激动剂联合治疗的临床试验，并获取长期心、肾、肝结局数据。构建结合临床特征、生物标志物数据和真实世界结局的个体化治疗算法至关重要。同时，必须通过政策纳入、仿制药开发等手段，扩大中低收入国家患者对这些创新疗法的可及性。

7 结论

CRHM综合征是一种进行性、多系统疾病，需要综合性的诊疗策略。新兴生物标志物为实现早期检测和个体化医疗提供了潜力。SGLT2抑制剂、GLP-1RA和双GIPR/GLP-1R激动剂的出现标志着治疗范式的转变。推动CRHM精准医学的发展需要整合生物标志物、优化个体化治疗并扩大创新疗法的可及性。