Aurintricarboxylic酸通过抑制TWEAK/FN14通路并调节CREB通路，在小鼠模型中减轻曲马多的戒断症状

《NeuroMolecular Medicine》：Aurintricarboxylic Acid Attenuates Tramadol Withdrawal Syndrome Via TWEAK/FN14 Inhibition and CREB Modulation in Mice Model

tramadol戒断引发小鼠神经行为障碍，通过抑制TWEAK/Fn14通路及促进CREB磷酸化减轻氧化应激和神经炎症，ATA（5-10mg/kg）显著缓解戒断症状，其机制依赖CREB磷酸化，为治疗药物开发提供新靶点。

　　

摘要

曲马多戒断是一个重大的临床挑战，其特征是与神经炎症、氧化应激和神经递质失调相关的神经行为障碍。TNF样弱凋亡诱导因子（TWEAK）/成纤维细胞生长因子诱导因子14（Fn14）通路及其下游效应器（如cAMP反应元件结合蛋白CREB）被认为与此过程有关，但目前尚缺乏有效的靶向治疗方法。Aurintricarboxylic acid（ATA）作为一种TWEAK抑制剂，显示出神经保护作用。本研究旨在评估ATA在缓解小鼠模型中由曲马多戒断引起的神经行为改变方面的治疗效果，重点关注TWEAK/Fn14通路和CREB磷酸化的作用。瑞士白化小鼠被给予持续57天的曲马多治疗（50 mg/kg，皮下注射），并在第57天用纳洛酮（5 mg/kg，腹腔注射）诱发戒断症状。行为评估包括戒断严重程度评分（WSS）、跳跃频率和痛觉过敏。生化分析测量了氧化应激标志物（TBARS、SOD、GSH和过氧化氢酶）、炎症生物标志物（TNF-α、IL-6、IL-1β）以及神经递质（谷氨酸、多巴胺和血清素）的水平。ATA（5 mg/kg和10 mg/kg，腹腔注射）剂量依赖性地降低了WSS、跳跃频率和痛觉过敏程度，并减轻了氧化应激、神经炎症和谷氨酸水平，同时恢复了神经递质水平。值得注意的是，预先使用CREB抑制剂（666-15）（10 mg/kg，腹腔注射）显著减弱了ATA的保护作用，这突显了CREB磷酸化在其作用机制中的关键作用。我们的研究结果表明，ATA主要通过抑制TWEAK/Fn14通路并促进CREB磷酸化来提供显著的神经保护作用。本研究将ATA视为一种有前景的治疗候选药物，可通过靶向氧化应激、神经炎症及其下游效应器来管理曲马多戒断综合征。