开发并验证适用于开始直接口服抗凝治疗的房颤患者的血栓栓塞和出血风险的动态预测模型

《Stroke: Vascular and Interventional Neurology》：Development and Validation of Dynamic Prediction Model for Thromboembolic and Bleeding Risk in Patients With Atrial Fibrillation Initiating Direct Oral Anticoagulants

血栓栓塞和出血风险动态预测模型在房颤患者DOAC治疗中的应用研究，通过韩国全国医疗保险数据，采用landmarking方法整合时间依赖变量（如DOAC依从性、合并症、药物使用），构建动态预测模型，在验证队列中显示其 Discrimination index 分别比CHA?DS?-VASc和HAS-BLED提高0.051和0.070，并支持临床决策优化。

　　在临床实践中，心房颤动（AF）作为一种常见的心律失常，与中风及其他血栓栓塞事件密切相关。同时，AF患者在使用抗凝药物时，面临着出血风险。目前，评估AF患者血栓栓塞和出血风险的工具主要针对华法林使用者以及初始治疗决策，而针对直接口服抗凝药（DOAC）用户的动态模型尚不完善。因此，本研究旨在开发一种动态风险评估工具，以持续更新DOAC治疗期间AF患者的血栓栓塞和出血风险，从而为临床决策提供更精准的支持。

研究采用了一种名为“地标法”的方法，结合时间依赖变量，构建了能够随患者临床状态变化而更新的预测模型。这种方法允许模型在治疗过程中定期收集患者信息，并据此预测未来一段时间内的风险。研究团队利用韩国的全国健康保险索赔数据库，纳入了42,450名新诊断为AF并被处方DOAC的患者，将其分为2018年开发队列和2019年时间验证队列。通过这种分层方法，研究人员能够评估模型在不同时间段的表现，并确保其适用性。

研究中使用了Fine–Gray次分布风险模型，该模型能够处理死亡作为竞争风险的情况，从而更准确地预测血栓栓塞和出血事件。模型开发过程中，研究人员首先排除了在开发队列中出现频率低于0.5%的变量，以减少模型复杂度。随后，通过计算广义变量膨胀因子，识别并排除了存在多重共线性的变量。模型结构的构建首先考虑了静态变量，如年龄、性别和保险类型，而其他变量如合并症、药物使用情况、DOAC的使用模式（包括药物成分、剂量和依从性）则被视为时间依赖变量，允许其在随访期间更新。

在模型开发过程中，研究人员还对变量进行了转换，以简化模型并提高其性能。例如，将选择性血清素再摄取抑制剂（SRIs）和血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）合并为单一类别，即SRIs。此外，对于出血风险预测模型，将既往中风和短暂性脑缺血发作（TIA）合并为一个类别，并将胃肠道出血事件合并为单一类别，无论其严重程度如何。研究还考虑了时间变化的影响，通过引入变量与时间的交互项来评估这些变化对风险预测的影响。

在模型选择过程中，研究人员采用了5折交叉验证，评估了模型的判别能力和重新分类能力。最终，根据1-SE规则（即在交叉验证的判别指数基础上，选择最简单的模型），选择了仅包含时间依赖变量的模型作为最终模型。这种模型在判别指数（concordance index）和重新分类指数（net reclassification improvement, NRI）方面均优于静态模型。例如，在血栓栓塞风险预测中，模型的判别指数为0.715（95% CI，0.701–0.729），优于CHA?DS?-VASc（0.664，95% CI，0.652–0.678）；而在出血风险预测中，模型的判别指数为0.697（95% CI，0.682–0.710），优于HAS-BLED（0.627，95% CI，0.611–0.641）。这表明，动态模型在预测能力方面具有明显优势。

为了提高模型的临床实用性，研究团队还构建了图谱（nomograms），以直观展示预测变量与风险之间的关系。这些图谱不仅有助于医生理解模型的预测逻辑，还能帮助患者更好地理解自身风险。此外，研究还发现，模型的校准图显示预测值与实际发生率之间具有良好的一致性，表明模型的预测结果较为可靠。然而，在出血风险预测模型中，高风险患者的预测值略高于实际发生率，这提示在临床应用中需要谨慎对待这些高风险预测结果。

研究团队还通过一个实际案例展示了模型的应用。该案例中，一名75岁的男性AF患者，曾有中风、胃肠道出血、肝病和糖尿病史，正在使用阿哌沙班和β受体阻滞剂治疗。在治疗开始后的1.7年，该患者发生了一次严重的出血事件。模型预测显示，出血风险在此时显著上升，主要归因于NSAIDs和SRIs的使用。研究还探讨了两种干预措施：一种是停用NSAIDs并开始使用质子泵抑制剂（PPIs）；另一种是停用DOAC治疗。结果显示，停用NSAIDs并使用PPIs可有效降低出血风险，而停用DOAC虽然降低了出血风险，但显著增加了血栓栓塞风险。这一发现强调了在临床实践中，合理评估和管理DOAC依从性的重要性，以及在调整药物时需权衡不同风险因素的综合影响。

尽管研究取得了显著成果，但仍存在一些局限性。首先，由于数据来源于索赔数据库，无法确定患者是否实际服用了处方药物，这可能导致对依从性的低估或高估。其次，模型的表现虽然优于现有工具，但在某些情况下仍未能超越已有的预测模型。此外，研究数据库缺乏关于中风病因的详细信息，无法区分心源性中风与其他类型的中风，这可能影响模型对血栓栓塞事件的准确预测。最后，研究中构建的动态模型主要用于预测DOAC治疗开始后的前两年内的风险，因此在更长的随访期中可能需要进一步的数据支持和模型更新。

综上所述，本研究开发的动态预测模型为AF患者在DOAC治疗期间的血栓栓塞和出血风险评估提供了新的工具。这些模型能够根据患者的最新临床状态进行更新，从而支持个性化的风险评估和及时的干预措施。尽管存在一些局限性，但模型在判别能力和重新分类能力方面均优于传统的静态模型，为临床实践中的风险管理和治疗决策提供了有力的支持。未来的研究需要进一步验证这些模型在不同人群中的适用性，并探索其在长期随访中的表现。此外，研究还强调了在临床实践中，医生应综合考虑患者的各项风险因素，而不是单独依赖某一项指标，以实现最佳的治疗效果。