不稳定的补偿机制：HBV相关失代偿性肝硬化患者的一种中间亚型

《Alimentary Pharmacology & Therapeutics》：Unstable Recompensation: An Intermediate Subtype in Patients With HBV-Related Decompensated Cirrhosis

患者肝功能指标动态变化及预后差异分析 | 机器学习预测模型 | 复代偿分型 | 乙肝相关肝硬化 | 门脉高压 | 血小板计数 | Child-Pugh评分 | MELD评分 | 肝癌风险 | 预后分层管理

　　本研究聚焦于乙肝病毒（HBV）相关失代偿性肝硬化的患者在实现再代偿后，其病情是否会再次恶化这一重要问题。随着对肝病治疗和管理的深入探索，失代偿性肝硬化作为肝功能严重受损的一种表现，通常预示着较差的预后，包括较高的死亡率和肝细胞癌（HCC）发生率。然而，近年来的研究表明，部分患者在经历失代偿后，通过有效的抗病毒治疗，可以实现肝功能的恢复，即再代偿。然而，再代偿并不是一个稳定的状态，一些患者即使实现了再代偿，仍可能因病情波动而再次进入失代偿阶段，这种现象被称为“不稳定再代偿”。因此，本研究旨在识别再代偿的不同模式，并分析这些模式之间的临床差异，以期为临床管理提供更精确的依据。

研究纳入了来自两个队列的患者，其中一个是治疗前的回顾性队列，另一个是治疗期间的前瞻性队列。回顾性队列中的患者是在2021年8月开始的一项多中心研究中入选的，这些患者首次出现腹水或食管静脉曲张破裂作为失代偿的表现，并在3个月内开始抗病毒治疗。前瞻性队列则始于2012年6月，包含了HBV相关代偿性肝硬化患者。研究的主要目的是评估患者是否能够实现再代偿，并分析其对长期预后的影响。为了确保研究的可靠性，研究排除了那些在首次失代偿后即发生HCC或死亡的患者，以及缺乏至少1年随访数据、存在三次连续随访数据缺失或在随访期间接受经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）的患者。

研究结果显示，在5.3年的中位随访时间后，共有378名患者被纳入研究。其中，294名（77.8%）患者实现了再代偿，而84名（22.2%）患者未能实现再代偿。再代偿患者进一步被分为稳定再代偿（202名，53.4%）和不稳定再代偿（92名，24.3%）。与稳定再代偿患者相比，不稳定再代偿患者的5年肝细胞癌或全因死亡率更高（14.7% vs. 10.1%，p=0.038），但相较于持续失代偿的患者，其预后仍有所改善。肝功能的改善在不稳定再代偿患者中表现得更为中间，介于稳定再代偿和持续失代偿之间。研究还发现，逻辑回归模型在预测再代偿方面具有较高的准确性（AUROC=0.884），而支持向量机（SVM）算法在预测稳定再代偿方面表现更优（AUROC=0.911）。这表明，再代偿的预测可以依赖不同的模型，而稳定再代偿则需要更精确的模型来识别。

再代偿的定义基于三个关键标准：病因的有效控制、失代偿事件的持续缓解至少1年、以及肝功能的稳定改善。为了评估患者的长期预后，研究采用Kaplan-Meier分析法，对不同再代偿模式之间的生存率进行比较。此外，重复测量方差分析被用于分析患者在首次失代偿后的1年内肝功能参数的动态变化。研究还发现，肝功能的改善在不同模式之间存在显著差异，尤其是在稳定再代偿患者中，各项指标的改善更为明显。

研究进一步探讨了不同再代偿模式之间的临床特征。稳定再代偿患者通常具有更显著的肝功能恢复，而不稳定再代偿患者则表现出更高的门脉高压程度，如较低的血小板计数（PLT）、较大的脾脏厚度和更宽的门静脉宽度。这些发现表明，不稳定再代偿患者可能面临更高的再失代偿风险，尽管其肝功能有所改善，但整体预后仍不如稳定再代偿患者。此外，研究还发现，初始失代偿事件的类型对再代偿的实现有显著影响，其中以腹水为主要表现的患者更有可能实现稳定再代偿，而以出血为主的患者则更容易出现不稳定再代偿。

为了预测再代偿的实现，研究采用了多种方法，包括逻辑回归模型和机器学习算法，如支持向量机。这些模型在训练集和测试集中均表现出良好的预测性能，其中逻辑回归模型在预测再代偿时的敏感性和特异性分别为82.8%和86.7%，而支持向量机模型在预测不稳定再代偿时的准确率更高。通过SHAP分析，研究还识别了哪些临床特征对再代偿的预测最为关键，包括基线的MELD评分、Child-Pugh评分、AFP水平、INR值以及0.5年时的血小板计数和白细胞计数等。这些特征的综合分析有助于更准确地识别再代偿的模式，并为个体化治疗提供依据。

此外，研究还关注了再代偿患者在长期随访中的临床结局。例如，HCC的发生率和全因死亡率在不同再代偿模式之间存在显著差异，而肝功能的改善在再代偿后也呈现动态变化。研究发现，再代偿患者的肝功能改善在最初半年内最为显著，随后逐渐趋于稳定。这种改善趋势表明，早期的肝功能修复对于再代偿的长期维持至关重要。因此，及时的病因干预和对失代偿事件的管理，有助于促进肝功能的恢复，并提高再代偿的稳定性。

研究还指出了再代偿分类的局限性。尽管再代偿的定义已经较为明确，但一些患者可能在实现再代偿后再次出现失代偿，这种现象表明再代偿并不是一个固定的终点，而是一个动态的过程。因此，有必要进一步细分再代偿模式，以便更精确地评估患者的预后和制定个性化的治疗策略。这不仅有助于提高患者的生存率，还能减少HCC的发生率，从而改善整体的临床结局。

本研究的局限性在于，大多数患者来自回顾性队列，这可能导致选择偏差和结果报告偏差。此外，虽然研究的随访时间较长，但HCC或死亡等临床事件的发生率仍然较低，因此需要更长的随访时间来评估再代偿的持久性。同时，研究仅限于HBV相关肝硬化患者，其结果可能无法直接推广到其他病因引起的肝硬化患者。尽管如此，本研究的发现仍然具有重要的临床意义，尤其是在理解再代偿的复杂性、识别高风险患者以及优化治疗策略方面。

总的来说，本研究通过分析HBV相关失代偿性肝硬化患者的再代偿模式，揭示了再代偿状态的多样性，并强调了稳定再代偿与不稳定再代偿在预后上的差异。研究结果表明，不稳定再代偿患者的生存率较低，但仍优于持续失代偿患者。这些发现不仅有助于临床医生更好地评估患者的预后，还为制定个体化的治疗和随访策略提供了重要依据。未来的研究应进一步探索不同再代偿模式的潜在机制，并开发更精确的预测模型，以期为肝硬化患者的治疗和管理提供更全面的指导。