综述：METTL3在胃癌中的作用：复杂功能与治疗意义的研究进展

《Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology》：Methyltransferase-Like 3 in Gastric Cancer: Advances in Understanding Its Intricate Roles and Therapeutic Implications

本综述系统总结了METTL3（甲基转移酶样蛋白3）通过m6A（N6-甲基腺苷）甲基化修饰在胃癌发生发展、代谢重编程（如糖酵解、脂代谢）及化疗耐药（如奥沙利铂、顺铂耐药）中的核心作用，揭示了其与编码/非编码RNA（如circRNA、lncRNA、miRNA）相互作用的复杂网络，为开发靶向METTL3的个体化治疗策略提供了重要理论依据。

　　

2 METTL3作为m⁶A甲基化复合体的关键“书写器”

m⁶A是真核生物中最常见的RNA转录后修饰，通过动态可逆的调控机制影响RNA稳定性、剪接、核输出及翻译效率。m⁶A甲基化过程由“书写器”（writer）、“阅读器”（reader）和“擦除器”（eraser）三类酶协同完成。其中，METTL3作为甲基转移酶复合体的核心催化亚基，与METTL14、WTAP、KIAA1429、ZC3H13、RBM15等组分共同催化s-腺苷甲硫氨酸提供的甲基基团转移到RNA腺苷的N6位点。METTL3在胃癌等多种癌症中异常高表达，通过调控下游癌基因（如MYC、PBX1）和抑癌基因（如BATF2、ADAMTS9）的mRNA稳定性，驱动肿瘤细胞增殖、转移、上皮-间质转化（EMT）、血管生成、糖脂代谢紊乱及耐药性产生。

3 METTL3在胃癌中的作用及其与编码/非编码RNA的相互作用机制

3.1 METTL3在胃癌中的核心地位

研究证实，利用CRISPR/Cas9技术敲低METTL3可显著降低AGS胃癌细胞的m⁶A甲基化水平，并抑制细胞增殖。METTL3通过促进mRNA转录翻译、激活非编码RNA成熟等途径发挥促癌作用，同时部分非编码RNA（如miR-4429）可通过负反馈机制抑制METTL3表达，形成复杂调控网络。

3.2 METTL3与编码RNA的相互作用

METTL3与多种编码RNA相互作用促进胃癌进展。例如，HBXIP通过上调METTL3介导MYC mRNA的m⁶A修饰，促进胃癌增殖迁移；KLHL5和ATF2可诱导METTL3高表达；METTL3通过m⁶A修饰稳定DEK、PBX1、Smad3、TRAF6、SERPINE2等mRNA，分别激活TGF-β/Smad、NF-κB/FGF18等信号通路。同时，METTL3通过下调抑癌基因BATF2、ADAMTS9和ANGPTL3的表达，解除其对PI3K/Akt/mTOR通路的抑制。在EMT进程中，HOXA10通过TGF-β2/Smad通路上调METTL3，进而促进ZMYM1表达，抑制E-钙黏蛋白转录；METTL3还通过稳定MIB1 mRNA加速EMT。代谢方面，p300通过介导METTL3启动子区H3K27乙酰化促进其转录，上调HDGF表达，增强糖酵解和肿瘤血管生成；METTL3亦可通过修饰NDUFA4 mRNA促进线粒体分裂，并通过RPRD1B激活c-Jun/c-Fos/SREBP1轴促进脂肪酸合成。

3.3 METTL3与非编码RNA的相互作用

非编码RNA在METTL3调控网络中扮演双重角色。在EBV相关胃癌中，ebv-circRPMS1通过结合SAM68蛋白诱导METTL3表达，促进EBVaGC细胞恶性进展。miRNA如miR-4429可通过靶向抑制METTL3，减少SEC62 mRNA甲基化，从而抑制肿瘤；miR-1269b也通过下调METTL3抑制胃癌进展。lncRNA如BLACAT2和LINC00240分别通过海绵吸附miR-193b-5p和miR-338-5p上调METTL3；LINC00470直接招募METTL3对PTEN mRNA进行m⁶A修饰并促其降解；LINC02253通过METTL3介导KRT18 mRNA甲基化，激活MAPK/ERK通路。此外，METTL3通过m⁶A修饰调控SNHG3、SNHG7等lncRNA表达，进而影响miR-186-5p/CCND2轴或EMT进程。

4 METTL3在耐药性中的作用及相关机制

METTL3通过多种机制介导胃癌化疗耐药。在奥沙利铂耐药中，METTL3通过YTHDF1识别并稳定PARP1 mRNA，增强DNA修复能力；在顺铂耐药中，METTL3上调SUV39H2表达，抑制DUSP6转录，提高ATM磷酸化水平。此外，METTL3通过m⁶A-IGF2BP1轴稳定ABL lncRNA，阻断细胞色素c与APAF1结合，抑制凋亡；linc00942招募METTL3促进DNMT3a mRNA稳定性，诱导DNA超甲基化；ARHGAP5-AS1通过METTL3稳定ARHGAP5 mRNA，共同促进化疗耐药。针对METTL3下游通路（如MYC、miR-17-92/PTEN/Akt/mTOR轴）的靶向药物（如mTOR抑制剂依维莫司）可能逆转耐药。

5 结论

METTL3通过m⁶A依赖或非依赖途径，在胃癌增殖、转移、代谢重编程及耐药中发挥核心作用。其与编码/非编码RNA的相互作用网络为分子分型（如EBV阳性、MSI亚型）及个体化治疗提供了新靶点。目前METTL3抑制剂（如中药成分）研发尚处早期阶段，深入探索其调控机制及靶向策略将有助于改善胃癌患者预后。