新型强效GABA类似物crisugabalin在中国不同程度肾功能受损患者中的安全性和药代动力学研究

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Safety and pharmacokinetics of a novel potent GABA analogue crisugabalin in Chinese subjects with various degrees of renal impairment

Crisugabalin的药代动力学及安全性在肾损伤患者中的研究显示，随着肾损伤加重，血浆药物浓度AUC和半衰期显著增加，GFR<60 mL/min时需剂量减半。研究采用开放标签非随机I期试验，纳入32例不同肾功能患者，单次口服20mg，检测药代动力学参数及安全性。结论建议肾损伤患者剂量调整，以避免药物蓄积。

　　本研究聚焦于一种新型药物 crisugabalin 的药代动力学特性及其在肾功能不全患者中的安全性。该药物作为一种钙通道 α2δ 亚基的配体，同时具备高度选择性的口服 γ-氨基丁酸（GABA）类似物，被开发用于治疗糖尿病周围神经病性疼痛（DPNP）和带状疱疹后神经痛（PHN）。由于这两种疾病在临床上较为常见，且严重影响患者的生活质量，因此对有效、安全的治疗方案需求迫切。研究者特别关注了 crisugabalin 在肾功能受损人群中的表现，因为已有研究表明，该药物主要通过肾脏以原形形式排出体外，其药代动力学特性可能受到肾功能的影响。

在本研究中，共有 32 名受试者参与，他们被根据肾小球滤过率（GFR）分为四个肾功能类别：正常肾功能（GFR > 90 mL/min）、轻度肾功能不全（GFR 60–89 mL/min）、中度肾功能不全（GFR 30–59 mL/min）和重度肾功能不全（GFR 15–29 mL/min），每个类别各有 8 名受试者。研究设计为开放标签、非随机、单剂量、平行组的 I 期临床试验，旨在评估 crisugabalin 在不同肾功能水平下的药代动力学行为及安全性。受试者在服药后被密切监测 72 小时，并在第 6 天进行电话随访。为了确保研究的严谨性，所有受试者均签署了知情同意书，并且研究过程符合赫尔辛基宣言和良好临床实践（GCP）的要求。

研究结果显示，随着肾功能的下降，crisugabalin 的半衰期（t_1/2）明显延长。与肾功能正常的受试者相比，轻度、中度和重度肾功能不全的患者其血浆中 crisugabalin 的最大浓度（C_max）分别增加了 6.00%、13.83% 和 21.63%，而总暴露量（AUC_0-inf）则分别增加了 14.63%、119.57% 和 272.61%。这表明，随着肾功能的恶化，药物在体内的积累程度显著增加，可能导致药效增强或不良反应风险上升。因此，研究者建议对于 GFR < 60 mL/min 的患者，应考虑减少药物剂量，以维持与肾功能正常患者相当的血药浓度。具体而言，每下降 50% 的 GFR，推荐剂量减少约 50%。

此外，研究还发现，crisugabalin 在血浆中的蛋白结合率较低，且不受肾功能变化的显著影响。这意味着，即使在肾功能不全的患者中，药物的游离形式在体内的分布和代谢过程可能不会发生显著改变。然而，药物的总暴露量和清除率却受到肾功能的影响，特别是对于中重度肾功能不全的患者，其药物清除率明显下降，导致血药浓度升高。这种变化可能与药物在肾小管中的重吸收或排泄路径的改变有关，需要进一步研究以明确其具体机制。

在尿液药代动力学参数方面，研究显示，crisugabalin 在正常肾功能患者的尿液中累积排泄比例为 70.0%，而轻度和中度肾功能不全的患者累积排泄比例接近正常水平，分别为 72.7% 和 70.7%。然而，重度肾功能不全患者的累积排泄比例显著下降至 58.9%，这与药物在肾功能下降时的清除率降低（CL_R）相吻合。总体来看，随着肾功能的恶化，药物的尿液排泄率和清除率均呈现下降趋势，进一步支持了剂量调整的必要性。

安全性方面，研究中报告了 17 例治疗期间出现的不良事件（TEAEs），其中大部分为轻度，仅有 1 例中度高甘油三酯血症。值得注意的是，所有不良事件均未导致治疗终止或需要特殊干预，表明 crisugabalin 在肾功能不全患者中具有良好的耐受性。此外，临床实验室检查显示，所有不良事件均为轻微且短暂，未发现严重不良反应。这表明，尽管药物在肾功能不全患者中的暴露量有所增加，但其安全性仍可接受，特别是在合理的剂量调整下。

该研究还强调了 crisugabalin 与现有 GABA 类药物（如 pregabalin 和 mirogabalin）在药代动力学和安全性方面的相似性。这些药物在轻度肾功能不全患者中通常不需要调整剂量，但在中重度肾功能不全患者中，剂量调整是必要的。crisugabalin 的药代动力学行为与这些药物一致，其高亲和力结合 α2δ 亚基可能使其在中枢神经系统中产生额外的作用，但这些作用多表现为轻微的中枢神经系统相关不良反应，如头晕和嗜睡。研究者认为，这些不良反应通常不需要特殊处理，且不影响药物的总体安全性和疗效。

研究的局限性在于样本量较小，且未纳入终末期肾病患者（无论是否接受透析）。因此，研究结果可能无法完全适用于这些极端肾功能不全的患者群体。此外，研究主要关注了单剂量的药代动力学变化，未能提供长期使用 crisugabalin 在肾功能不全患者中的药代动力学数据，这可能影响对药物长期安全性和疗效的评估。

总体而言，该研究为 crisugabalin 在肾功能不全患者中的使用提供了重要的药代动力学依据。结果显示，药物在肾功能下降时的暴露量显著增加，尤其是中重度肾功能不全患者。因此，建议在这些患者中进行剂量调整，以避免药物在体内的过度积累。同时，研究也证实了 crisugabalin 在不同肾功能水平下的良好耐受性，表明其在临床应用中具有较高的安全边际。这些发现不仅有助于优化药物在肾功能不全患者中的使用策略，也为进一步的研究提供了基础，例如探索长期用药的安全性、不同剂量调整方案的有效性以及药物与其他治疗手段的联合应用等。

研究团队还指出，由于 crisugabalin 的主要代谢途径是肾脏排泄，且其在体内的代谢产物较少，因此对于肝功能不全患者，无需进行剂量调整。这与已有文献中关于 GABA 类药物的代谢特性一致，即肝脏对这些药物的代谢作用有限，而肾脏是主要的排泄器官。因此，对于肾功能受损的患者，调整剂量是确保药物安全性的关键步骤。

此外，研究中提到的药物蛋白结合率较低，意味着药物在血浆中的游离形式占比较大，从而可能更容易被组织摄取，影响其药效和不良反应的发生。这一特性在肾功能不全患者中可能更为重要，因为肾功能的下降可能导致药物在体内的分布和清除发生变化，进而影响其在中枢神经系统的作用。然而，研究中并未发现显著的蛋白结合率变化，这表明药物的分布特性在不同肾功能水平下保持相对稳定。

在药代动力学分析中，研究采用了非房室模型方法，通过 Phoenix WinNonlin 软件计算了多种参数，包括最大血浆浓度（C_max）、达峰时间（T_max）、总暴露量（AUC_0-inf）、半衰期（t_1/2）、清除率（CL/F）等。这些参数的变化趋势一致，均显示出随着肾功能的下降，药物暴露量显著增加，而清除率明显减少。因此，研究结果支持了剂量调整的建议，特别是在中重度肾功能不全患者中。

值得注意的是，研究中还提到，药物在尿液中的排泄比例与肾功能水平密切相关。对于肾功能正常的患者，药物的大部分剂量会通过尿液排出，而随着肾功能的下降，这一比例逐渐减少。这一现象可能与肾功能下降导致的药物重吸收或排泄障碍有关，需要进一步探讨其机制。同时，药物在尿液中的清除率（CL_R）也呈现出随肾功能下降而减少的趋势，这进一步支持了剂量调整的必要性。

综上所述，本研究为 crisugabalin 在肾功能不全患者中的使用提供了科学依据。研究结果表明，该药物在肾功能下降时的暴露量显著增加，因此在临床实践中，对于 GFR < 60 mL/min 的患者，应考虑降低剂量，以确保药物在体内的浓度与正常肾功能患者相当。此外，药物在肾功能不全患者中的安全性表现良好，且不良反应通常较轻微，这为其在特定人群中的应用提供了保障。然而，由于研究样本量较小，且未涵盖终末期肾病患者，未来的研究需要进一步验证这些结论，并探索更广泛的肾功能不全人群中的药物使用情况。同时，长期用药的药代动力学和安全性研究也应被纳入考虑范围，以全面评估 crisugabalin 在肾功能不全患者中的治疗价值。