肯尼亚西部孕妇和非孕妇（患有单纯性恶性疟原虫疟疾）中卢美法定的群体药代动力学研究

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Population pharmacokinetics of lumefantrine in pregnant and non-pregnant women with uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in Western Kenya

本研究评估肯尼亚西部孕妇和非孕妇感染 uncomplicated P. falciparum 疾病时 lumefantrine 的药代动力学特性及治疗效果。通过 PK 模型分析发现，孕妇的清除率和中央分布体积较高，导致药物暴露降低约30%，但两组在28天内的 PCR 校正治愈率均为100%。结论指出，需持续监测孕妇中抗疟药疗效。

　　这项研究聚焦于评估一种名为“双氢青蒿素-左旋咪唑”（Artemether–Lumefantrine）的联合抗疟药物在肯尼亚西部怀孕与非怀孕女性中的药代动力学特性及治疗效果。该药物是世界卫生组织（WHO）推荐用于治疗简单型疟疾的重要方案之一，尤其适用于怀孕的第二和第三孕期。然而，关于怀孕对这种药物药代动力学影响的研究结果并不一致，因此本研究旨在填补这一知识空白，特别是在非洲地区，这一药物被广泛使用，但相关数据仍然有限。

研究对象包括75名患有简单型恶性疟疾（Plasmodium falciparum）的女性，其中25名为非怀孕女性，30名为第二孕期怀孕女性，20名为第三孕期怀孕女性。所有参与者均接受了标准剂量的双氢青蒿素-左旋咪唑治疗，每天两次，持续三天。研究过程中，研究人员采集了静脉血样，以分析药物在体内的浓度变化情况。采用非线性混合效应模型对药代动力学参数进行建模，并通过全面的协变量建模方法评估了怀孕对这些参数的影响。

研究结果显示，怀孕状态对左旋咪唑的清除率（CL）和中心体积分布（Vc）具有显著影响。具体而言，怀孕女性的药物暴露水平明显低于非怀孕女性，其几何均值比（GMR）分别为0.76、0.79和0.69，对应于AUC、最大浓度（Cmax）和第7天的药物浓度。这些数据表明，怀孕可能会降低药物在体内的浓度，从而可能影响治疗效果。尽管如此，研究发现所有参与者在28天内的PCR校正治疗成功率均为100%，说明即使存在药物暴露减少的情况，该治疗方案在临床实践中仍表现出良好的疗效和安全性。

研究还指出，怀孕期间的生理变化，如肝脏酶活性增强、血浆蛋白水平改变以及胃排空时间延长，可能会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。这些变化可能导致药物在体内的浓度较低，进而增加治疗失败的风险，尤其是在药物耐药性逐渐增加的地区。此外，研究发现，怀孕期间的药物暴露降低主要归因于肝脏代谢的增强和血容量的增加，而不是药物的吸收过程。这表明，虽然怀孕对药物的分布和清除具有显著影响，但其对吸收的影响较小。

在研究设计方面，所有参与者均在医院接受观察性治疗，并在治疗后进行随访。研究人员在不同时间点采集了血液样本，以监测药物在体内的浓度变化。研究中还采用了多种数据分析方法，包括省略低于检测下限的数据（LLOQ）和通过模型拟合来评估数据的准确性。这些方法确保了研究结果的可靠性，并有助于理解怀孕对药物动力学的复杂影响。

此外，研究还探讨了其他潜在的协变量，如年龄、基线体温和寄生虫密度对药物暴露的影响。结果显示，这些因素对左旋咪唑的药代动力学特性影响不大，说明药物暴露的差异主要与怀孕状态有关。然而，研究也指出，由于样本量较小，以及基线参数的不平衡，研究可能无法充分捕捉所有与怀孕相关的药代动力学变化。

总的来说，这项研究揭示了怀孕对左旋咪唑药代动力学的显著影响，特别是在清除率和分布体积方面。这些发现对于优化抗疟治疗方案、确保怀孕女性获得有效治疗具有重要意义。尽管在实际治疗中，该药物仍然表现出良好的疗效，但研究人员建议持续监测怀孕女性的治疗效果，特别是在药物耐药性增加的地区，以确保其安全性和有效性。此外，研究也强调了进一步研究的重要性，尤其是在了解怀孕对药物活性代谢产物的影响方面，这可能对整体治疗效果产生影响。