CXCL1通过激活TXNDC5和内质网应激促进心房颤动中的纤维化重塑

《Cardiovascular Therapeutics》：CXCL1 Promotes Fibrotic Remodeling in Atrial Fibrillation via Activation of TXNDC5 and Endoplasmic Reticulum Stress

CXCL1通过激活内质网应激（ERS）和上调TXNDC5促进心房纤维化，为房颤治疗提供新靶点。

　　本研究聚焦于心房纤维化在心房颤动（AF）中的作用，探索了趋化因子C-X-C基序配体1（CXCL1）在这一过程中的促纤维化效应，并进一步揭示了内质网应激（ERS）和内质网驻留蛋白硫氧还蛋白结构域含蛋白5（TXNDC5）在其中的潜在作用。心房纤维化是心房颤动的重要结构基础，其形成与多种病理生理过程密切相关，如氧化应激、炎症反应和钙超载等。这些过程不仅会促进心房心肌纤维化的发生，还会加剧心房的电生理异常，从而形成一个恶性循环，使得心房颤动的治疗变得复杂，复发率也相应增加。因此，深入理解心房纤维化的分子机制，对于开发新的治疗策略具有重要意义。

CXCL1作为一种重要的趋化因子，在多个器官系统的纤维化过程中均被报道具有重要作用，包括肺、肝和肾等。在心血管疾病中，CXCL1通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）促进心脏重塑和纤维化。此外，CXCL1还能促进中性粒细胞和单核细胞向心脏组织浸润，从而增强炎症反应。然而，关于CXCL1是否直接参与心房纤维化的研究尚不充分，特别是其在没有其他心血管疾病的情况下对心房颤动的影响。本研究旨在填补这一知识空白，通过临床样本分析和体外实验，系统探讨CXCL1在心房纤维化中的作用机制。

在临床研究部分，研究人员从南昌大学第一附属医院招募了两组患者，一组为心房颤动患者（AF组），另一组为健康对照组。通过采集患者不同部位的血液样本，如外周血、左心房和右心房，研究人员发现，心房颤动患者的CXCL1水平显著高于健康对照组。这一结果不仅表明CXCL1在心房颤动中具有一定的表达特征，还提示其可能在疾病的发展过程中发挥重要作用。此外，研究团队还建立了独立的验证队列，进一步确认了CXCL1在心房颤动患者外周血中的表达升高。尽管在不同部位之间未观察到显著差异，但整体而言，CXCL1水平的升高具有显著的临床意义。

为了更深入地理解CXCL1对心房纤维化的影响，研究人员采用体外培养方法，将大鼠心房组织暴露于CXCL1中，并观察其对组织纤维化的影响。实验结果显示，CXCL1显著增加了心房组织中的纤维化区域，并上调了α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达。α-SMA是成纤维细胞活化的标志物，其表达增加表明心房组织正在经历一种类似于成纤维细胞活化的状态，这与纤维化过程密切相关。这些结果进一步支持了CXCL1在心房纤维化中的关键作用。

在细胞层面，研究人员使用大鼠原代心脏成纤维细胞，评估了CXCL1对细胞内胶原蛋白合成和细胞外基质（ECM）蛋白表达的影响。实验发现，CXCL1处理后的细胞中，胶原蛋白I、胶原蛋白III和转化生长因子β1（TGF-β1）的表达显著增加。这些蛋白是ECM重塑的主要标志，表明CXCL1可能通过促进胶原蛋白的合成，间接导致心房纤维化的形成。同时，研究人员还检测了内质网应激相关蛋白如GRP78和ATF6的表达情况，发现CXCL1能够显著激活内质网应激，进一步说明其促纤维化作用可能与内质网应激密切相关。

为了验证ERS在CXCL1诱导纤维化中的作用，研究人员使用了4-苯基丁酸（4-PBA）这一化学伴侣来抑制内质网应激。结果显示，4-PBA能够有效逆转CXCL1诱导的胶原蛋白和内质网应激相关蛋白的表达变化，表明内质网应激是CXCL1促纤维化效应的重要中介。此外，通过使用短发夹RNA（shRNA）技术沉默TXNDC5基因，研究人员发现TXNDC5的表达下调能够显著减少CXCL1诱导的胶原蛋白和TGF-β1的表达，进一步确认了TXNDC5在ERS介导的纤维化过程中的关键作用。这一发现为靶向治疗心房纤维化提供了新的思路。

TXNDC5是一种内质网驻留蛋白，其表达受到ERS相关转录因子ATF6的调控。在内质网应激状态下，ATF6被激活并转移到细胞核，从而促进TXNDC5的转录。TXNDC5在内质网中发挥着重要作用，能够促进胶原蛋白等ECM蛋白的正确折叠和分泌。这一机制可能解释了CXCL1如何通过激活ERS和TXNDC5，促进心房纤维化的形成。研究人员提出，CXCL1可能通过内分泌或旁分泌方式，启动这一纤维化级联反应，最终导致心房结构重塑和心房颤动的发生。

尽管本研究取得了一定的成果，但其也存在一些局限性。首先，临床样本的数量相对较小，这可能影响结果的统计学效力。其次，研究未对心房颤动的不同类型进行细分，因此无法进一步探讨CXCL1在不同类型心房颤动中的作用差异。此外，虽然4-PBA被广泛用于调节内质网应激，但其对下游基因表达和分泌蛋白的影响仍存在争议，这限制了其在本研究中的应用。另外，由于资金和时间的限制，研究人员未能在心房组织中进行4-PBA的直接功能验证，因此无法将体外机制直接转化为体内生理效应。最后，本研究未能全面探讨TXNDC5对心肌细胞凋亡和纤维化的影响，以及其与其他心房颤动相关通路的相互作用，这为未来研究提供了方向。

综上所述，本研究揭示了CXCL1在心房纤维化中的关键作用，以及其通过激活内质网应激和上调TXNDC5表达促进纤维化的机制。这些发现不仅为心房颤动的病理生理机制提供了新的视角，还为开发针对心房纤维化的新型治疗策略提供了理论依据。未来的研究需要进一步扩大临床样本量，细化心房颤动的类型，并结合更全面的实验手段，如组织特异性功能实验和动物模型，以更深入地理解CXCL1-ERS-TXNDC5轴在心房重塑和心房颤动发生中的作用。同时，针对这一通路的药物干预可能成为预防和治疗心房颤动相关心房纤维化的新方向。