综述：肺孢子菌肺炎中的T细胞亚群

《Clinical & Translational Immunology》：T-cell subsets in Pneumocystis pneumonia

这篇综述系统阐述了T细胞亚群在肺孢子菌肺炎(PCP)免疫应答中的核心作用，重点分析了CD4+和CD8+T细胞各功能亚群（包括Th1/Th2/Th9/Th17/Tfh/Treg等）通过特异性细胞因子网络调控真菌负荷与炎症损伤的双重机制，为开发靶向T细胞的免疫治疗新策略提供了重要理论依据。

　　

肺孢子菌肺炎中的T细胞亚群：免疫防御的双刃剑

肺孢子菌肺炎（PCP）是由机会性真菌病原体肺孢子菌引起的严重感染，常见于免疫抑制人群。T细胞作为适应性免疫的核心参与者，在宿主防御肺孢子菌感染过程中扮演着关键角色。本文深入探讨了不同T细胞亚群在PCP免疫病理机制中的复杂作用。

CD4⁺ T细胞：免疫应答的指挥中枢

CD4⁺ T细胞通过分泌多种细胞因子和趋化因子，协助B细胞、巨噬细胞等其他免疫细胞，在PCP免疫应答中发挥核心调控作用。临床研究表明，HIV感染者CD4⁺ T细胞计数低于200个/立方毫米时PCP风险显著增加，且肺孢子菌负荷与循环CD4⁺ T细胞水平呈负相关。

Th1细胞通过产生干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子参与病原体清除。虽然IFN-γ能通过激活肺泡巨噬细胞增强真菌清除，但其主要功能更倾向于炎症调控。研究表明IFN-γ缺陷小鼠仍能有效清除真菌，但缺乏IFN-γ会加重肺部免疫病理损伤。

Th2细胞通过产生IL-4、IL-5和IL-13协调免疫应答。肺孢子菌可作为呼吸道过敏原引发Th2型免疫应答，这种应答与减轻免疫病理结果相关。研究发现Th2主导的免疫反应能缓解肺部炎症，但其在真菌清除中的直接作用有限。

Th17细胞是PCP免疫应答中的重要效应细胞。单细胞T细胞受体（TCR）测序显示，肺孢子菌感染小鼠的Th17细胞主要表现为克隆性增殖，具有组织驻留记忆T细胞特征。IL-17中和抗体会显著延迟真菌清除并加重肺损伤，表明Th17细胞在控制肺孢子菌感染中起关键作用。

Th9细胞通过分泌IL-9发挥免疫调节功能。研究发现IL-9缺陷小鼠感染肺孢子菌后肺部真菌负荷显著降低，伴随Th17反应增强，提示IL-9信号通路可能通过抑制Th17反应负向调控抗肺孢子菌免疫。

Tfh细胞通过产生IL-21辅助B细胞免疫应答。IL-21或其受体缺陷会增加PCP易感性，临床病例也显示CD40L缺陷患者（该基因对Tfh功能和生发中心形成至关重要）易感PCP，表明Tfh细胞在防御肺孢子菌感染中具有保护作用。

Treg细胞通过IL-10、TGF-β等分子抑制免疫反应。在动物模型中，IL-10或Treg细胞缺失会加速真菌清除但加剧炎症反应，表明Treg细胞主要在PCP中调节炎症反应而非直接影响真菌清除。

CD8⁺ T细胞：保护与损伤的平衡者

CD8⁺ T细胞在PCP中的作用存在争议。临床研究发现非HIV的PCP患者CD8⁺ T细胞数量低是预后不良的独立危险因素。在机制上，CD8⁺ T细胞表现出功能异质性：Tc1细胞具有保护性功能，能有效杀伤肺孢子菌；而其他CD8⁺ T细胞亚群可能参与肺损伤过程，特别是在CD4⁺ T细胞缺失时，CD8⁺ T细胞浸润会导致严重肺损伤。

免疫重建炎症综合征（IRIS）与PCP

免疫重建炎症综合征是免疫缺陷逆转后出现的临床恶化现象。在PCP背景下，IRIS发生在4-5%的HIV患者中，与抗逆转录病毒治疗（ART）和抗菌治疗同步进行相关。实验研究表明，CD4⁺ T细胞是PCP-IRIS病理免疫反应的主要参与者，而Treg细胞缺失会加重IRIS，IFN-γ是炎症加剧的关键介质。

组学技术揭示PCP免疫新机制

高通量测序技术的应用为理解PCP免疫机制提供了新视角。转录组分析显示糖皮质激素治疗的PCP小鼠肺部先天免疫和适应性免疫相关基因表达下调。单细胞RNA测序（scRNA-seq）联合TCR/BCR测序发现，肺孢子菌感染诱导浆细胞持续扩增、BCR多样性降低，以及具有组织驻留记忆表型的克隆性Th17细胞优势增殖。这些发现揭示了PCP免疫应答的细胞和分子基础。

未来展望：从机制研究到免疫治疗

当前PCP标准治疗甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）存在较大毒副作用，迫切需要新的治疗策略。基于T细胞的免疫治疗代表了一个创新方向，包括工程化T细胞过继转移或特定细胞因子通路调节等。未来研究应重点关注应用高维单细胞技术和空间转录学等技术，阐明肺微环境中细胞间通讯网络，为开发靶向免疫治疗提供新思路。

结论

宿主防御肺孢子菌独特地依赖于功能性T细胞免疫。虽然小鼠模型提示多种CD4⁺ T辅助细胞亚群参与真菌控制，但人类研究显示，与典型Th1和Th17通路相比，PCP防御更依赖于其他T细胞功能。解开T细胞亚群在PCP中的复杂功能网络，将为克服当前抗真菌治疗局限性和改善患者预后开辟新途径。