基于LSTM的预测方法：利用ADME（吸收、分布、代谢和排泄）及理化性质，预测静脉注射小分子药物在人体内的药代动力学（PK）特征及相关参数

《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：LSTM-Based Prediction of Human PK Profiles and Parameters for Intravenous Small Molecule Drugs Using ADME and Physicochemical Properties

准确预测人类药代动力学（PK）是药物开发成功的关键。本研究开发了基于LSTM的机器学习框架，利用ADMEP描述符和剂量信息预测IV给药后的C-t曲线。在40种训练药物和18种测试药物的验证中，模型R2达0.75，Cmax、清除率和分布体积的预测误差在2倍范围内分别为77.8%、55.6%和61.1%，与现有方法相当。该框架可减少早期药物开发中的动物实验依赖，为虚拟化合物筛选提供实用工具。

　　在药物研发的早期阶段，准确预测化合物在人体内的药代动力学（PK）特性是确保药物成功进入临床试验的关键因素之一。药代动力学参数，如最大血药浓度（Cmax）、清除率（CL）、分布容积（Vss）等，不仅决定了药物在体内的行为，也直接影响其安全性和有效性。然而，传统的PK预测方法，例如体外到体内外推（IVIVE）和基于生理的药代动力学模型（PBPK），通常需要大量的实验数据和复杂的参数校准过程，这些过程既耗时又昂贵，通常只能在药物研发的后期阶段进行。此外，制药行业和监管机构如美国食品药品监督管理局（FDA）正在推动替代性测试方法，以减少对动物实验的依赖并提升动物福利。因此，机器学习（ML）方法因其快速、数据驱动的特性，在药物早期设计和筛选阶段获得了越来越多的关注。

目前，许多ML方法在预测ADME（吸收、分布、代谢、排泄）和理化性质（ADMEP描述符）方面表现出了较高的准确性。例如，一些研究利用随机森林（RF）、极端梯度提升（XGBoost）和支持向量回归（SVR）等算法，成功预测了药物在体内的浓度-时间（C-t）曲线。然而，这些模型大多依赖于大量化合物的数据集，收集高质量的C-t数据是一项繁琐的任务。同时，大多数研究仍然基于动物实验数据，限制了其在人体中的可转换性和临床适用性。因此，如何在有限的数据条件下，构建一个能够准确预测人体内C-t曲线的模型，成为当前药物研发中的一个关键挑战。

针对这一问题，本研究提出了一种基于长短期记忆网络（LSTM）的机器学习框架，专门用于预测人体内静脉注射（IV）药物的C-t曲线。LSTM是一种递归神经网络（RNN）的变种，能够保留长期依赖关系，并有效捕捉时间序列中的动态变化。这种特性使其特别适合于时间序列预测任务，如药代动力学-药效学（PK-PD）关系的建模。本研究中，我们利用了由ADMETlab 3.0生成的ADMEP描述符和剂量信息作为输入，并使用了40种药物进行训练，18种药物进行测试。这些药物的C-t数据是通过已发表的PK模型进行模拟获得的。结果显示，该模型在所有C-t曲线上的预测相关系数（R2）达到了0.75，其中Cmax的预测精度达到77.8%，清除率和分布容积的预测精度分别为55.6%和61.1%，均在2倍误差范围内，表明其预测性能与已有ML方法相当。

为了提高模型的稳定性和泛化能力，我们还进行了特征选择，采用SHAP（SHapley Additive exPlanations）分析来评估各个ADMEP描述符对模型预测的贡献度。通过计算特征的累积重要性，我们确定了最合适的特征子集，以确保模型在有限的数据条件下依然能够保持较高的预测精度。此外，模型的构建采用了分阶段的策略，包括一个用于估计初始浓度（Cmax）的初始模型（IM）和两个用于预测完整C-t曲线的组合模型（CM1和CM2）。其中，CM1和CM2分别使用了不同的滑动窗口大小，以增强模型对时间序列数据的处理能力。

在模型评估方面，我们比较了本研究中的LSTM框架与已发表的其他方法，包括基于ML、PBPK和机制模型的方法。结果显示，尽管本研究的数据集相对较小，但我们的模型在多个关键的PK终点上表现优异，尤其是在C-t曲线、Cmax和平均停留时间（MRT）的预测上，达到了较高的准确度。对于清除率（CL）和分布容积（Vss），虽然R2值较低，但中位数的观察值与预测值的比值接近1，表明模型在这些参数的预测上具有较好的一致性。此外，通过t-SNE（t-distributed stochastic neighbor embedding）对化合物进行聚类分析，我们发现具有相似ADME和理化性质的化合物在预测性能上也表现出一致性，这进一步验证了模型的泛化能力。

本研究的成果表明，基于LSTM的模型在预测人体内静脉注射药物的C-t曲线方面具有重要的应用潜力。它不仅可以作为早期药物PK预测的实用工具，还能减少对动物实验的依赖，从而提高药物开发的效率和伦理水平。尽管目前模型在低浓度和终端阶段的预测可能存在一定的偏差，这可能与模型的自回归结构有关，即每个时间点的预测依赖于前一个时间点的输出，从而导致误差的累积。然而，通过改进损失函数，如引入自适应权重或加权均方误差（MSE），可以进一步提高模型对低浓度数据的敏感性，以提升整体预测性能。

此外，本研究的模型还具有良好的可解释性，其预测结果可以通过ADMEP描述符进行理解，从而帮助研究人员更好地理解药物在体内的行为模式。通过将药物的结构信息转化为低维的ADMEP描述符，模型能够更直接地捕捉与药代动力学相关的特征，而不必处理复杂的化学结构数据。这不仅降低了计算成本，也提高了模型的灵活性和实用性。在未来的药物研发中，这种基于ADMEP描述符和剂量信息的模型有望成为一种重要的预测工具，特别是在需要快速筛选潜在候选药物的早期阶段。

综上所述，本研究提出了一种新的LSTM框架，能够在有限的数据条件下，准确预测人体内静脉注射药物的C-t曲线。该模型通过结合ADMEP描述符和剂量信息，为药物开发提供了一种数据驱动且高效的解决方案。其预测性能与已有的ML和PBPK方法相当，同时减少了对大量实验数据的依赖，降低了模型的复杂性和计算成本。未来的研究可以进一步优化模型，以提高其在低浓度和终端阶段的预测能力，并探索其在其他给药途径（如口服给药）中的应用潜力。通过结合新兴的ML方法，如神经微分方程（NODEs）和PKsciML框架，有望进一步提升药物早期预测的准确性和实用性，为药物研发提供更全面的支持。