GLP-1受体激动剂在肥胖性颅咽管瘤患者中的疗效与安全性：一项多中心真实世界研究

《DIABETES OBESITY & METABOLISM》：Effectiveness and safety of GLP-1 receptor agonists in craniopharyngioma patients with obesity: A multicentre real-world study

下丘脑肥胖患者中GLP-1受体激动剂的临床疗效及安全性：一项多中心真实世界研究显示，116例患者平均体重减轻4.6%，其中51%减重≥5%，28%减重≥10%，半agutide疗效最佳（-6.8%），但需注意12%出现肾上腺功能不全，8%需住院。

　　本研究探讨了在颅咽管瘤（Craniopharyngioma, CP）治疗后出现的获得性下丘脑性肥胖（Acquired Hypothalamic Obesity, aHO）患者中，使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）的临床效果和安全性。aHO是一种严重的代谢并发症，常见于CP治疗后的患者，大约50%的患者会出现这种情况。这种疾病通常是由于肿瘤本身、手术或放疗导致的下丘脑结构损伤所引起，表现为在治疗后3至12个月内迅速且显著的体重增加。这些下丘脑损伤会干扰能量平衡的调节机制，导致暴食、能量消耗减少以及饥饿和饱腹感信号的障碍，从而引发体重失控。尽管多学科综合治疗，包括饮食支持、适应性运动、内分泌监测、心理和社会支持，但体重过度增长仍然是一个重大问题，与高发病率和生活质量显著下降密切相关。

随着GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）在治疗2型糖尿病中的应用逐渐扩大，其在普通肥胖中的减肥效果也得到广泛认可。这些药物的作用机制是多方面的，包括延缓胃排空、增强回肠刹车信号以及通过下丘脑和非下丘脑神经通路产生中枢饱腹感效应。这些机制提示GLP-1 RAs可能在管理aHO中具有潜在价值。然而，目前关于GLP-1 RAs在aHO中的效果和安全性数据仍然有限且不一致，主要来源于少数观察性研究和两例随机对照试验，每组患者人数均不足40人。这些研究中未观察到显著的体重减轻，因此，本研究旨在评估在真实世界中，接受GLP-1 RAs治疗的CP相关肥胖患者在体重减轻方面的实际效果。

研究纳入了116名成年aHO患者，他们在16家法国肥胖或内分泌中心接受治疗。这些患者在使用GLP-1 RAs时，通常是因为血糖控制不佳或对一线治疗方案不耐受。此外，对于没有糖尿病的患者，如果经过6个月的最佳营养管理仍无法实现5%以上的体重减轻，也可能接受GLP-1 RAs治疗。研究排除了拒绝参与或存在法国指南中定义的禁忌症的患者，如严重肾功能不全、肝衰竭、心力衰竭以及对GLP-1 RAs的过敏反应。此外，研究中并未设定HbA1c的阈值，也没有患者在GLP-1 RA治疗期间接受其他减肥干预措施，如其他药物或减重手术。

研究的数据收集时间跨度从2005年到2024年，涵盖了电子病历中的临床和实验室数据。收集的变量包括代谢参数（如HbA1c、血脂谱、FIB-4评分）、高血压状态、以及相关的治疗情况（如CP的管理方式，包括手术和放疗）和下丘脑功能障碍（如垂体功能减退、睡眠障碍）等。对于GLP-1 RA治疗，研究分析了治疗开始至药物停用期间的体重变化、不良事件和影响体重反应的预测因素。其中，肾上腺功能减退和抗利尿激素（vasopressin）缺乏的急性失代偿事件分别发生在12%和10%的患者中，其中8%需要住院治疗。此外，13%的患者因胃肠道不耐受而停药。

研究结果表明，使用GLP-1 RAs的患者平均体重减轻为4.6%（±12.5），平均BMI下降了1.9 kg/m2（±5.3）。其中，51%的患者实现了≥5%的体重减轻，28%的患者达到了≥10%的减重目标。值得注意的是，体重减轻的个体差异较大，这提示在实际治疗中需要个性化评估。在所有药物中，Semaglutide显示出最佳的减重效果，平均减重达6.8%（±11.0），特别是在没有糖尿病的患者中，减重效果更显著（-8.5% ±12.3 vs. -3.9% ±10.0，在糖尿病患者中为-4.6% ±12.5）。这些结果表明，尽管GLP-1 RAs在普通肥胖中效果显著，但在aHO患者中，其效果可能受到下丘脑损伤的影响，导致减重效果减弱。

研究还发现，体重减轻的预测因素中，仅有一个变量显著相关：即开始GLP-1 RA治疗时的年龄。每增加一年，BMI下降0.25个单位。这提示在治疗aHO时，评估患者的年龄和身体成分变化可能有助于制定个性化的营养和运动干预策略。然而，性别、糖尿病状态以及治疗顺序均未发现与体重减轻相关。此外，尽管平均治疗时间长达44个月，但GLP-1 RA的起始时间与减重效果之间未发现显著关联，这表明治疗时机可能并非影响效果的关键因素。

在安全性方面，研究记录了137例不良事件，其中49%与胃肠道相关，包括恶心（20%）、呕吐（14%）和腹痛（10%）。这些不良事件导致13%的患者停药，这比STEP试验中的停药率（5%）更高，可能与真实世界中的治疗管理更为复杂有关。对于肾上腺功能减退的患者，消化道症状可能被误认为是GLP-1 RA的副作用，从而导致治疗提前终止。此外，急性激素失衡在研究中较为常见，其中24%的患者需要增加氢化可的松剂量，12%的患者出现肾上腺危象（其中超过一半需要住院），10%的患者出现抗利尿激素缺乏的失代偿（其中30%需要住院）。这些事件的触发因素中，58%与感染相关，表明在治疗过程中需要密切监测患者的激素水平，以避免潜在的严重并发症。

研究还指出，GLP-1 RAs可能通过中枢的抗利尿激素样效应减少口渴，并通过影响肾脏钠的重吸收改变水平衡。因此，在抗利尿激素缺乏的患者中，如果未进行适当的剂量调整，可能会增加血清钠水平失衡的风险。这提示在使用GLP-1 RAs治疗时，必须结合患者的激素状态进行个体化调整。

尽管研究显示GLP-1 RAs在aHO患者中具有一定的减重效果，但研究中使用的剂量大多为用于血糖控制的标准剂量，而非专门针对肥胖的较高剂量。这可能导致对GLP-1 RAs减重潜力的低估。此外，研究未对生活质量、心理社会功能、下丘脑损伤的严重程度、替代治疗的剂量、认知或记忆障碍（可能影响治疗依从性）、饮食行为变化和营养缺乏等关键变量进行系统评估，这些因素可能对减重效果产生重要影响。

综上所述，本研究提供了关于GLP-1 RAs在aHO患者中使用的重要数据。尽管这些药物在治疗中显示出中等程度的减重效果，但其效果可能受到下丘脑损伤的限制，需要更高的剂量才能达到最佳效果。同时，由于胃肠道不良反应和激素失衡的风险，使用GLP-1 RAs时必须进行密切监测和个体化管理。研究结果支持了在aHO患者中使用GLP-1 RAs的治疗价值，尤其是在结合营养和行为干预的情况下。然而，对于严重且治疗抵抗的患者，减重手术仍是一个可行的选项，尽管其长期效果可能受限于体重反弹的风险。此外，针对下丘脑的新兴治疗方法，如MC4R激动剂（如Setmelanotide），可能为某些特定患者提供新的治疗选择，这些药物能够替代缺乏的激素信号，从而改善体重管理。因此，综合多种治疗策略，并结合患者的具体情况，是管理aHO的关键所在。