新型抗糖尿病药物在合并慢性肾病的2型糖尿病患者中的肾脏结局比较：一项随机对照试验的系统评价和网络荟萃分析

《DIABETES OBESITY & METABOLISM》：Comparison of the renal outcomes of novel antidiabetic agents in patients with type 2 diabetes with chronic kidney disease: A systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials

糖尿病肾病合并慢性肾病患者新型降糖药肾保护效果的系统综述和网状Meta分析。纳入20项RCT，8,0670例患者，结果显示SGLT2抑制剂（达格列净OR 0.55，卡格列净OR 0.64）和部分GLP-1受体激动剂（司美格鲁肽OR 0.76，多拉格鲁肽OR 0.86）显著降低复合肾脏结局风险，DPP-4抑制剂无效。证据等级显示直接比较（如 плацебо-контроль）更可靠。

　　在当前的糖尿病治疗领域，随着新型降糖药物的不断涌现，针对糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者的肾保护作用成为研究的重点。近年来，二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂以及钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂等药物被广泛应用于临床，但它们在改善肾功能方面的效果存在差异。本研究通过系统回顾和网络荟萃分析的方法，对这三类药物在糖尿病患者中肾功能保护的具体表现进行了全面评估，旨在为临床决策提供更清晰的依据。

糖尿病肾病（DKD）是全球范围内导致终末期肾病的主要原因之一，其对患者健康的影响不容忽视。在传统治疗中，血管紧张素系统阻断剂常被用于降低蛋白尿和延缓CKD进展。然而，随着研究的深入，人们发现一些新型降糖药物不仅能够有效控制血糖，还具有额外的肾保护作用。这一发现促使临床医生重新思考这些药物在治疗糖尿病合并CKD患者中的应用策略。尽管已有大量研究探讨了这些药物的整体效果，但缺乏对具体药物的比较分析，导致临床实践中对最佳治疗方案的选择存在不确定性。

本研究涵盖了自2014年以来的20项随机对照试验（RCTs），共涉及80,670名患者。这些研究评估了DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂在糖尿病合并CKD患者中的肾功能变化。研究结果显示，SGLT-2抑制剂在肾保护方面表现出最一致的效果，而GLP-1受体激动剂则提供了额外但效果不一的益处。其中，达格列净（Dapagliflozin）在复合肾功能结局上显示出最强的疗效，而坎格列净（Canagliflozin）在降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）方面表现突出。相比之下，DPP-4抑制剂并未显示出明显的肾保护作用。

在分析过程中，研究团队采用了多种方法来评估证据的确定性和偏倚风险。首先，使用了Cochrane风险偏倚工具（RoB 2）对每项研究的偏倚情况进行评估，结果显示大多数研究的偏倚风险较低或中等，但部分研究存在选择性报告、不完整的结局数据以及结局测量的问题。其次，采用GRADE方法对证据的确定性进行了综合评估，发现基于安慰剂对照的比较证据较为可靠，而间接比较和头对头比较的证据确定性较低，这主要是由于研究设计的异质性、患者群体的差异以及结局定义的不同。此外，通过绘制漏斗图和进行Egger检验，研究团队还评估了可能的发表偏倚，结果显示在复合肾功能结局和eGFR变化方面，小研究效应不显著，但在UACR方面由于研究数量较少，统计效力有限。

研究结果表明，SGLT-2抑制剂在肾保护方面具有显著优势，特别是在降低尿白蛋白/肌酐比值和延缓肾功能恶化方面。达格列净在复合肾功能结局上显示出最佳效果，而坎格列净在降低尿白蛋白方面表现更为突出。相比之下，GLP-1受体激动剂的效果则因药物种类和剂量的不同而有所变化，部分药物如杜拉鲁肽（Dulaglutide）和塞马格鲁肽（Semaglutide）显示出显著的肾保护作用，而艾克索肽（Exenatide）仅显示出非显著的趋势。值得注意的是，DPP-4抑制剂在本研究中未显示出任何肾保护作用，这可能与其缺乏显著的血流动力学或肾脏特异性效应有关。

这些结果对临床实践具有重要意义。首先，SGLT-2抑制剂应作为糖尿病合并CKD患者的首选治疗方案，因其在不同研究中均显示出一致的肾保护效果。其次，GLP-1受体激动剂虽然提供了额外的肾保护益处，但其效果存在较大差异，因此在选择具体药物时应考虑患者的个体特征，如基线尿白蛋白水平。最后，DPP-4抑制剂由于缺乏肾保护作用，不应作为优先考虑的治疗选择。此外，研究结果还强调了个体化治疗的重要性，提示在制定治疗方案时，应综合考虑血糖控制、心血管结局以及药物对肾脏的具体影响。

研究的局限性主要体现在以下几个方面。首先，大多数治疗比较依赖于间接证据，因为头对头的RCTs较少，这降低了部分估计结果的确定性。其次，尽管研究总体偏倚风险较低或中等，但部分研究存在选择性报告、不完整的结局数据和结局测量的问题，导致证据的确定性不一。第三，研究设计、患者群体和结局定义的异质性可能影响了结果的汇总分析。第四，分析基于研究级别的汇总数据，无法对基线肾功能或尿白蛋白进行分层分析。第五，研究的中位随访时间相对较短，可能低估了长期肾功能变化。此外，研究排除了部分探索性分析，如SURPASS-4的肾功能研究，因为这些分析具有较高的偏倚风险。最后，一些较新的药物，如替尔扎肽（Tirzepatide），未被纳入本研究，未来需要更大规模的头对头RCTs来明确其在肾保护方面的比较疗效。

总体而言，本研究通过系统回顾和网络荟萃分析的方法，为糖尿病合并CKD患者的肾保护治疗提供了更全面的证据支持。SGLT-2抑制剂被证实是最可靠的肾保护药物，而GLP-1类药物则显示出额外但不一致的益处。DPP-4类药物未表现出肾保护作用，因此在肾功能保护方面不应优先考虑。研究结果强调了在药物选择中应考虑个体差异，并建议未来开展更多的头对头试验以优化治疗策略，特别是对较新的药物进行更深入的评估。这一研究不仅有助于临床医生更好地理解不同药物在肾保护方面的差异，也为患者提供了更个性化的治疗选择。